对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，然而这个突变比较罕见，只有5%的肺癌患者存在，针对ALK的靶向药也没有EGFR的靶向药那么多，但是款款有效率都超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，显着增加了治疗机会。

比如这位76岁的女性患者从未吸过烟，却不幸被诊断为晚期肺腺癌，发现的时候肿瘤已经有网球那么大了，医生推荐做基因检测，显示有ALK重排。

于是开始每天吃针对ALK的靶向药克唑替尼，刚开始吃只觉得咳嗽，胸痛的症状有所缓解，中间也没做影像的检查，也没停药，就这么吃着，万万没想到的是，竟然轻松的跨过了6年，这个时候才想起来去做个检查看看吧，结果，大家都被惊到了，肺上肿瘤已经快被吃没了而且还没有出现任何耐药的迹象。即便是耐药了，针对克唑替尼耐药的二代靶向药艾乐替尼，色瑞替尼，布加替尼，三代靶向药劳拉替尼也都纷纷上市了，四代五代想必也都在研发中，效果一代比一代强，这位患者或许能靠着这些靶向药长命百岁。

虽然这只是文献中的个案，但是，现代精准医学的发展的确让越来越多的晚期肺癌患者实现了长期带瘤生存的理想状态，下面我们一起来认识下“钻石”突变-ALK，以及关于这个靶点的最新治疗进展。

ALK基因名片

全称：间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma kinase, ALK)

占比：占所有非小细胞肺癌诊断的3%至7%

突变原因：EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能导致肿瘤的发生。

特点：

• 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上；
• 其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌；
• 约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变；
• EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。

非小细胞肺癌ALK基因的检测建议

在一线治疗开始治疗之前，作为常规诊断过程的一部分，需要对肿瘤样本进行分子和生物标记检测，根据最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）建议，

必须进行检测的靶点为：EGFR，ALK重排，ROS1重排，BRAF V600E点突变，NTRK基因融合-以及PD-L1肿瘤表达水平。这些靶点已获批的靶向药见下表

表1. 2020版指南推荐的分子检测

NCCN指南中还包括许多其他新兴的生物标志物，包括：MET外显子14改变，MET扩增，RET融合和HER2融合，TMB等，并且NCCN指南强烈建议应进行全基因组测序，以鉴定全部可获得有效药物的罕见驱动基因突变。

表2. 2020版指南推荐的新靶点及药物方案

表3.可用的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和FDA适应症（点击放大）

ALK阳性治疗方案--未接受过治疗的患者

很多病友都关心，初始治疗是选择化疗还是靶向治疗，这取决于患者的基因突变情况以及是否存在其他有症状的疾病。

比如，对于还没有基因检测或者基因检测为阴性但需要立即治疗的人，可以先用化学疗法开始治疗。对于无症状脑部病变3厘米或更大的患者，建议进行初次手术，然后进行TKI治疗。

对于未接受过治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，艾乐替尼（阿来替尼Alectinib）被认为是最合适的一线治疗，如果出现不耐受，包括3/4级皮疹和血小板异常。可以更换为布加替尼。

此前，克唑替尼（crizotinib）一直稳坐一线治疗宝座，但从最新的一系列研究以及2020年最新一版指南推荐，阿来替尼(Alectinib)由于其出色的表现，已经成为NCCN指南中的一线首选1类推荐药物。

三期ALEX研究
ALEX III期临床试验的最新结果表明，alectinib在未接受过治疗的ALK重症NSCLC 初治患者中具有相对的疗效和安全性。总体而言，与克唑替尼相比，艾乐替尼改善了PFS，延缓了中枢神经疾病的进展，并且耐受性更好。

三期ALTA-1L研究
ALTA-1L是一项正在进行的全球性，随机，开放标签，多中心，III期临床研究，旨在调查275例未曾接受过治疗的ALK阳性，局部晚期或转移性NSCLC的成年患者中布加替尼（Brigatinib）与克唑替尼（crizotinib）相比的安全性和有效性。结果表明，布加替尼显着改善了无进展生存期(24.0个月vs11.0个月),疾病进展或死亡的风险降低了51％。

表 4：ALK-TKI实验项目结果对比

克唑替尼耐药

在美国以外的许多国家，克唑替尼仍是ALK+NSCLC患者的唯一一线治疗方案。克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者中约有一半在12个月内进展，最常见的耐药突变是ALK L1196M和G1269A突变，可克服此类耐药突变的FDA批准的第二代ALK TKI有塞瑞替尼（ ceritinib），阿来替尼（alectinib）和布加替尼（brigatinib）。

根据2020年第一版NCCN指南，对于一线用阿来替尼，布吉替尼或塞瑞替尼治疗后疾病进展的患者，进展后可选择劳拉替尼，或一线化疗(例如, 卡铂/紫杉醇)，或继续使用阿来替尼、布吉替尼、或塞瑞替尼联合局部放疗或手术。

劳拉替尼保底，应对所有耐药！

2018年11月2日，FDA批准了Lorlatinib劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂（阿来替尼、色瑞替尼）治疗后进展的患者。

劳拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代药物，旨在克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障。可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：

• 针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%；
• 更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，有效率69%；
• 而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。

因此劳拉替尼将是最后的保底药物，对其他ALK抑制剂耐药仍有效。最新的NCCN指南将劳拉替尼列为三线保底治疗推荐。

如果大家想了解更多的靶向用药方案或需要解读基因检测报告，可以扫描文末二维码在线咨询。

随着医学的发展，我们离”治愈“的那一步会越来越近，大家一定要坚定信心，在权威正规的治疗方案后，结合近年来最新的抗癌技术综合治疗，并采取积极的措施预防癌症的复发和转移，才能提高五年生存率，战胜癌症。最后祝大家都能成功跨过一个又一个五年！

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