2019年9月18-20日在成都舉行的2019第六屆諾貝爾獎獲得者醫學峰會暨未來科技創新論壇，著眼於腦科學與類腦科學研究前沿及應用、人工智能技術應用的現狀與未來、智慧醫療、智能養老等多個主題，以全球視野展現前沿科技，探討未來醫學發展大勢，充分發揮與會各方在智力、技術、資金方面的優勢資源，助推醫藥健康產業跨學科、跨領域、跨地域的全球化合作與發展。
在本次論壇上，首都醫科大學校長、北大麥戈文研究所創始所長、北大—清華生命科學聯合中心創始主任、北京腦中心創始主任饒毅表示，睡眠分子機制是非常基礎的問題，很多人都非常感興趣，它和公眾都有非常緊密的關係。
以下為饒毅教授在本次論壇上的精彩演講摘要：
過去二十年來，我們的實驗室一直在從事與神經系統相關的研究，我們主要是研究睡眠分子機制，屏幕上的圖是我自己的大腦。很多人以及我都會想睡眠機制到底是什麼？睡眠分子機制是非常基礎的問題，很多人都非常感興趣，它和公眾都有非常緊密的關係。用基因來研究它的分子基礎是非常有用的，所以我的實驗室開展了小鼠、人體之內的果蠅的研究。
我們做的第一個實驗是化學動力學。Connectome，它是指和其他系統的聯繫，這跟我們在不同的研究層面有聯繫，比如宏觀方面是用MRI進行研究，內層是用其他研究方法，我們要用不同的方法去看動物身體裡面化學傳遞的情況。我們知道化學傳遞在神經元之間，以及神經元靶向細胞傳遞是非常重要的。這種化學傳遞其實是通過視覺傳遞，還有其他的受體來實現的。我們要做的就是去研究每個傳遞器和每個受體，通過這樣的研究就可以拼湊出不同的傳遞器，比如說A在進行傳遞功能的時候是通過哪一個受體實現的，比如說是A1受體，B1受體，B2受體，B3受體等等，這和人類行為也相關。
對於每個傳遞器我們都研究了它的合成，同時在小鼠、猴子身上也進行了分子研究。我們研究的是邏輯門或者邏輯閘，我們會看傳遞器A和傳遞器B是不是在同一個細胞當中進行表達。或者傳遞器A和傳遞器B、C在同樣一個細胞當中表達，它們的功能是不是相同？這就是我們的基因分析方法，我們會看它們的邏輯門。
總的來說，只要能夠追蹤每個化學聯繫物，在操作每個化學聯繫物的時候，我們就知道每個受體之間的關係是什麼，每個傳遞物之間的關係是什麼，同時還有可能看到其他的傳遞器。
在化學聯繫性當中我們追蹤了所有的神經元，它們都是由神經化學定義，它們不需要新的技術，而只需要現有技術的組合就可以實現。我們要看解剖影像和追蹤情況，因為GPCR可以追蹤，它在老鼠身上都可以通過受體實現追蹤。所以對於果蠅的基因我們做了這樣的研究。
這是猴子的基因，現在給大家展示的似乎我們今年早期做的研究，我們可以在果蠅身上用受體進行蛋白傳遞，或者我們也可以敲入相關的基因，我們一共有11個小分子傳遞器。比如多巴胺，五羥色氨抑制劑，還有神經肽以及相交叉的結果，它們共同進行，呈現表達基因是什麼形式的。
為什麼大家覺得CCT基因神經膠質表達有助於靶向研究呢？因為對於神經傳遞器和受體來說，只有幾個才能實現這個功能，其他都是通過神經元進行表達，而對於受體來說有4個，我只在上面顯示了3個受體。在神經膠質細胞裡面也有相關的受體功能來調節身體過程。
我們是怎樣分析果蠅的生理機制的呢？我們把每個果蠅放在上面，讓它自己移動，然後我們在它們休息的時候去追蹤它的移動情況。這是CCT屏幕上睡眠的週期，有些果蠅睡眠時間很短，有些果蠅睡眠時間很長。我們要看它們的睡眠機制突變因素，看神經質對睡眠起什麼作用。一個實驗室學者所發表的研究說血清素對於睡眠非常重要，在白天或者晚上睡覺的時候有多大的差異，這是五羥色氨突變體的差異，特別是2b，它有很大的差異（PPT圖示）。如果今天晚上你不睡覺，第二天晚上你睡的時間更長，這就是睡眠恢復，這和果蠅身上的機制是一樣的。在突變體上，如果你沒有相應的受體，你就不會出現這樣的狀況。
血清素對於睡眠機制非常重要，可以降低我們所需要的神經元的量，它可以降低到非常低的水平，然後在表達模式當中起作用。
再看多巴胺在果蠅裡的作用和模式。多巴胺對於睡眠來講非常重要，睡眠時多巴胺是如何進行調節的呢？可以看到其中一個受體會抑制睡眠，除了多巴胺受體之外，比如PLP在這些受體當中也會起作用，以及其他的神經元。在這些神經元當中會表達SIFα，因為其中一個多巴胺受體會接力一個神經元結構當中進行睡眠調解，這就是神經膠質對於睡眠的調解機制。多巴胺受體它的章魚胺的情況，這是章魚胺β2的受體，如果我們實行了相應操作，它的睡眠是可以得到恢復的。而在神經膠質細胞當中，我們是用的β2的受體。β2的受體它在睡眠體內穩態當中也會有一個調節作用。如果睡眠被剝奪以後，如果恢復以後它的水平比原本的水平更高一點，這就是我們現在所使用的不同的方式進行化學連接的分析。
我們還做了另外一種不同類型的研究，那就是P元素嵌入突變體的研究。在這個研究當中，睡得太多或者太長的人睡眠機制的情況，可以看到他們如果睡眠時間長，晚上睡覺時間就會更晚，就會出現睡覺延遲現象，在一些果蠅身上的延遲情況非常明顯，而且延遲時間非常長。
在研究過程當中我們發現了兩個非常有趣的分子，其中一個分子是D型絲氨酸，二十年前D型絲氨酸就被發現了，它的功能這個時候還不為人知，而我們發現了它的酶，研究它在睡眠機制當中的合成作用。如果你去減少D型絲氨酸的量，睡眠就會降低，增加它的量睡眠就會增加。我們通過兩種酶實現睡眠合成過程，大家可以看到黑色部分就是白色類型的，紅色部分就是突變體，只要你的D-Serine降低了，那麼你的睡眠時間就會變少，這就是D-Serine的降級，這證明D-Serine有非常強大的作用，這就是興奮性受體的情況，如果你沒有這個受體睡眠也會降低。
現場觀眾提問環節：
觀眾：D型絲氨酸的發現非常有趣，為什麼是在腸道表皮細胞當中而不是胸部？
饒毅：最簡單的想法就是監測食物，當你特別餓的時候你可能更清醒一點，因為你必須找東西吃，吃飽了才睡覺。現在還沒有非常確切的醫學證據，這是我們未來的研究方向。
觀眾：基因篩選可以幫助我們實現很多基因成果。您覺得D-Serine的路徑作用在哪裡？總的看來它沒有非常令人滿意，它是不是一種可能的路徑呢？
饒毅：我們在果蠅睡眠當中發現了很多和基因相關的結果，就是它有沒有睡眠中心。有人相信睡眠中心非常重要，但是目前對於這方面還沒有達成共識，我們現在沒有最終極的答案。我們要去看到底是不是有睡眠中心或者睡眠週期，這一點現在沒有被證明，因為它涉及到一個分子，我們還不知道最關鍵的分子在哪裡。
觀眾：ppGpp的發現非常偉大，它可以幫助我們實現更多的研究，您有沒有新的想法？
饒毅：這是很多年前發現的，ppGpp可以幫助我們調解細菌，但是還有其他的靶向，但是它主要是進行轉路的調解。如果是轉路調解，它和神經元就非常相關，所以它可能是其他的靶標，我們可以看一下有沒有辦法進化一下其他的ppGpp靶標。動物身上我們發現它們主要是儲存或者降級，我們不知道它們怎麼轉運，可能在神經膠質細胞當中會過度表達，但是現在還沒有。如果有很大量的ppGpp可能不會存在於神經元當中。我們希望未來能夠找到這個問題的答案。
（摘自2019第六屆諾貝爾獎獲得者醫學峰會暨未來科技創新論壇演講，內容未經專家確認）
閱讀更多 諾獎醫學峰會 的文章
