原創 學術經緯 學術經緯 2019-04-03
正常情況下，人排出的糞便中，有1/3到2/3的固體成分是腸道細菌。近年來，越來越多的證據顯示腸道微生物組對人體健康有著重要影響，也有越來越多的科學研究試圖從糞便中分析腸道菌群的特點，獲知有關疾病的線索。
本週剛剛在《自然·醫學》上在線發表的最新一批論文裡，兩個跨國科學家團隊就在這一領域做出了新的突破。他們背靠背發表了兩篇論文，分別從近千份人類糞便樣品中，找出了可以用來預測結直腸癌的腸道菌群特徵。他們發現儘管兩項研究採納的數據來自歐洲、亞洲、美洲的多個國家，糞便樣本也來自生活在不同環境、有著不同飲食習慣的人群，然而腸道微生物組在結直腸癌發生時有著一致的特異性變化！
其中一項工作由歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的科學家領銜。他們根據已有的4項結直腸癌研究和1項新增的研究，對386名結直腸癌患者和392名腸道健康的對照組受試的糞便樣品開展宏基因組分析，也就是對糞便樣品中整個微生物群體的遺傳物質進行分析，找出患者腸道菌群有哪些與健康人群有顯著差別。
另一項由意大利Trento大學Nicola Segata教授主導的工作中，科學家們從5個公開的數據庫和2個新增隊列中的結直腸癌患者和健康對照組中獲得了969份糞便樣品，採用鳥槍法宏基因組測序分析，尋找腸道微生物組和結直腸癌之間的關係。
以糞便樣本的數量和人群的多樣化來看，研究人員認為，這兩項研究或許稱得上迄今規模最大的結直腸癌研究。
▲其中一項研究的薈萃分析，涵蓋了來自中國、美國、歐洲多國的樣本（圖片來源：參考資料[2]）
由於數據來自以往多項不同的研究，樣本的獲取方法、儲存條件、DNA抽提方法等都有所不同，兩組科學家分別設計了優化的統計方法來排除干擾因素。此外，生物信息學家藉助宏基因組操作分類單元（mOTUs），對基因片段與它們所屬的微生物進行關聯，不需要分離和培養糞便樣品中的細菌，就可以鑑別和量化樣品中的細菌種類，獲得對腸道微生物群的全面認識。
儘管具體採用的方法不同，兩個研究團隊殊途同歸，分別鑑定出了在結直腸癌患者的腸道菌群中丰度明顯高於健康腸道的細菌物種和菌株，可以作為與結直腸癌相關的生物標誌物。Trento大學的研究團隊從中選出了16種差異最為顯著的細菌，該研究的第一作者Thomas博士說：“希望以此為基礎開發一種簡單的診斷工具，無需對整個微生物群測序，同時又具有必要的精確度。”
▲意大利Trento大學的Nicola Segata教授（左數第10個）與其研究團隊（圖片來源：University of Trento，拍攝者：Alessio Coser）
兩項研究結果為結直腸癌的發生提供了新的見解。他們發現，在結直腸癌患者的腸道內，除了過去已知與腸道疾病有關聯的幾種細菌外，還有一種名為具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）的細菌非常豐富，然而這種細菌通常生活在口腔的某些區域。
過去人們曾認為胃液的強酸性會阻止口腔中的這些細菌遷移到腸道，現在看來卻並非如此。這個結果也提示我們，控制口腔細菌的傳播，或許也是調節腸道菌群的一個重要途徑。
除了找出定植在結直腸癌患者腸道內的細菌種類與健康腸道有哪些顯著差異外，研究團隊通過多個數據庫的訓練，採用機器學習技術建立了預測模型，找出可以用於預測結直腸癌發生的微生物代謝特徵。
▲腸道微生物表達膽鹼代謝相關的酶的基因丰度在結直腸癌患者中更高（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員對原始宏基因組的彙總分析顯示，結直腸癌的發生與微生物一種降解膽鹼相關的基因有關。在結直腸癌患者的糞便樣品中，研究人員發現微生物的膽鹼三甲酰胺酶（cutC-lyase）基因大量存在，這種基因表達的酶與膽鹼的代謝有關。膽鹼是肉類等食物中含有的一種營養物質，腸道內某些細菌種類會將膽鹼轉變為可能對人體不利的代謝產物。這一發現進一步說明，腸道微生物群與高脂飲食之間可能存在致癌聯繫。
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最新全國範圍的癌症調查顯示，結直腸癌已是我國第三高發惡性腫瘤，且是第五大導致死亡的惡性腫瘤。目前，腸鏡篩查是控制結直腸風險最靠譜的做法。如果在這兩項研究的基礎上，未來通過糞便樣品檢查腸道微生物學特徵就可以預測結直腸癌的發生，那麼既可以減少人們篩查時的痛苦，也有望獲得早發現早治療的機會。
[1] Andrew Maltez Thomas et al., (2019) Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0405-7
[2] Jakob Wirbel et al., (2019) Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer. Nature Medicine. DOI: 10.1038/s41591-019-0406-6
[3] Intestinal bacteria can be used to predict occurrence of colorectal cancer. Retrieved Apr. 2, 2019,
[4] Global microbial signatures for colorectal cancer established. Retrieved Apr. 2, 2019
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