当今社会是一个快节奏社会，现代人在工作中生活中，会遇到各种各样的问题，压力也是无处不在的。 这导致出现各种抑郁、焦虑、愤怒等不良心理情绪，与此同时，机体会分泌多种应激激素，其中糖皮质激素（Glucocorticoid，GC）作为机体应激激素的一种，又名“肾上腺皮质激素”，是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类甾体激素，研究表明在焦虑、恐慌等应激情况下，GC的分泌会显著增加。而GC也具有多种功能，包括调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢，抑制免疫应答等作用。下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）作为主要的应激反应通路，可以调控GC的产生以应对各种环境压力。值得注意的是，压力应激不仅对普通人群具有影响而且对孕妇体内胎儿的免疫系统发育也具有很显著的影响。
围产期胎儿免疫系统的发育会受到多种环境因素的影响，包括微生物暴露和饮食。其中一个典型的代表就是早期生活中微生物接触减少与特应性皮炎患病几率增加相关。而且已有研究表明，围产期的心理或营养压力，以及微生物群的变动，均与子代后期的免疫紊乱有很强的联系，尤其是早期生活压力与感染性疾病的发生、抗肿瘤免疫反应降低之间具有很强的相关性。然而，生命早期的压力是如何与免疫功能的长期改变联系在一起的，目前还不得而知。
来自耶鲁大学的Ruslan Medzhitov研究团队在Cell 发表了题目为Long-Term Programming of CD8 TCell Immunity by Perinatal Exposure to Glucocorticoids 的研究论文，该研究详细解析了围产期糖皮质激素暴露是如何影响胎儿免疫系统中CD8 T细胞功能的。
该研究为了减少额外的应激影响，采用在孕鼠饮水中加入地塞米松（DEX，糖皮质激素药物）作为处理方式，持续时间为小鼠妊娠中期到产后早期（胎鼠血液学和淋巴器官发育时期），待胎鼠成年后检测其免疫系统的发育和功能，发现其体内T淋巴细胞的数量显著降低，并且在检测T细胞功能试验中发现CD8 T细胞的功能显著降低。因为CD8 T细胞在控制多种肿瘤和病原体方面起着关键作用，作者使用肿瘤模型评价CD8细胞的抗肿瘤效果，发现相对于对照组小鼠，围产期GC暴露小鼠的肿瘤生长更加迅速，肿瘤浸润淋巴细胞中CD8 T细胞的数量和活化也是更低的。而在表达OVA的单增李斯特菌感染模型中，围产期GC暴露小鼠的OVA特异性CD8 T细胞显著降低，而细菌负载量显著增加。以上结果表明围产期GC暴露降低了成年小鼠CD8T细胞的功能。
鉴于应激源的类型、出现时间和持续时间的不同，可导致机体中肾上腺皮质激素（GORC）水平升高或降低的结果，作者检测了围产期GC暴露小鼠血清中的GORC水平，发现无论是在稳态还是各种压力情况下（肿瘤，感染，束缚等）相对于对照小鼠，围产期GC暴露小鼠血清中的GORC水平都是降低的，同时CD8T细胞的活化和功能也随之降低。
而阻断正常小鼠体内GCRT信号之后，其体内CD8 T细胞的数量和功能也显著降低，这表明CD8T细胞的功能是与体内GC水平相关的。 围产期GC暴露小鼠稳态和应激状态下体内GORC水平和CD8 T细胞的活化情况（图源自Cell ）
进而作者分离围产期GC暴露小鼠的CD8T细胞进行RNA-seq，发现与T细胞活化相关的CD28-mTOR-P70S6K 通路显著降低，调节T细胞分化的相关基因Tbx21，Eomes，和Cxcr3显著降低，ATAC-seq分析发现围产期GC暴露小鼠CD8 T细胞的Tbet 结合位点显著降低，IFN-γ位点和Tbx21位点的可接近性显著降低，GR在Tbx21的结合位点也明显受到影响，这表明围产期GC暴露可导致CD8 T细胞的长期表观遗传重编程，进而导致CD8T细胞效应功能降低。
为了进一步探究围产期GC暴露是如何影响成年小鼠机体CORT水平的，作者首先检测了糖皮质激素合成酶是否有改变，有意思的是，围产期GC暴露并不能改变糖皮质激素合成酶的水平，但是作者发现在齿状回，海马体和下丘脑室旁核位置的TypeI型糖皮质激素受体（MR）显著增加，而相对于TypeII型糖皮质激素受体（GR）来说，MR对GORT具有更高的亲和力，MR可以感知更低水平的CORT参与基础水平的HPA轴负反馈调节，而
MR表达的增加会导致HPA稳态活性和CORT水平的降低，相应的作者也在小鼠血清中促肾上腺皮质激素（ACTH）的水平也显著降低。
围产期GC暴露小鼠糖皮质激素受体表达情况（图源自Cell ）
总之，
该文详细阐述了围产期GC暴露影响CD8T细胞功能的具体机制，揭示了围产期压力应激升高HPA轴的阈值进而通过改变体内GC水平来调控CD8T细胞功能的作用，这对于围产期母体在应对环境应激中具有重要的指导意义，同时，这些研究也为临床中机体免疫功能降低以及抗肿瘤抗感染方面的研究提供了新的思路。
启发与问题：
1.该文作者选择在胎鼠血液学和免疫器官发育的关键时期进行GC暴露，并且在小鼠成年后进行免疫系统的监测，而且工作中选取了多个品系的小鼠进行验证，工作量很大，并且CD8T细胞的活化差异在体内体外都进行了实验验证，很具有特异性，但是体外实验验证中CD4T细胞的活化也具有明显差异，作者给出的解释并不充分，所以个人觉得作者应该用OTII小鼠做一下体内实验进行验证。
2、作者前期工作中表明稳态下成年小鼠体内只有T细胞和巨噬细胞的水平是增加的，而
分离小鼠骨髓巨噬细胞体外刺激的活化并没改变，巨噬细胞作为先天免疫和适应性免疫的重要参与者，我觉得体内实验的结果有必要阐述一下。3、在B16-F10小鼠肿瘤模型中，作者检测了肿瘤发生早期，对照组合和GC暴露组小鼠肿瘤大小相差不多时检测的肿瘤内淋巴细胞的结果已经表明CD8T细胞表现出明显的IFN-γ、IL-2和granzymeB表达量下降，但是肿瘤大小与肿瘤微环境中的淋巴细胞状态是密切相关，很好奇作者是如何鉴定这个差异节点的。
4、文章中检测了成年小鼠体内稳态下以及在其他应激状态下（肿瘤，感染）体内的GC水平都是降低的，进而也得到体内活化CD8T细胞的数量和功能都是降低的，那么在应激状态下人为增加GC水平会不会rescue这种CD8T细胞功能缺陷的表型呢？
5、本文的切入点特别好，针对孕期应激对子代免疫功能的影响，切入点就是“应激激素”水平的改变，进而对免疫系统的影响再回归到激素产生，层层推进，环环相扣，故事很精彩。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30162-8
