雙
功能抗體的發展方向及投資機會
分享人 程博士 大灣匯價值投資俱樂部
大家好，今天很高興在科技群裡跟大家分享一下雙功能抗體的發展趨勢。講這個課題之前，我用幾分鐘時間回顧一下之前單抗的趨勢，做一個承上啟下。
淺述雙抗
為什麼單抗發展到現在又說雙功能抗體？單抗是一種的大分子生物藥，相對於一些激素例如生長激素，細胞因子白介素類，都屬於小分子生物藥。生物藥一般的效果要好於化學藥，當然這也是限在一些疾病範疇裡，像傳染性疾病還是化學藥佔主導。
我們之前分享過大分子生物藥（單抗）的發展趨勢，隨著疾病譜的發展，腫瘤和高血壓疾病成為目前發病的前三位，生物藥尤其以抗體形式的這種藥在腫瘤治療以及免疫性疾病會取得更好的效果。
下面談談抗體的治療機理。所謂抗體是身體的某些蛋白在體外，以基因工程技術表達的一種映射性東西，相當於在鏡子裡看到另一個你，但是他不是跟你一樣，而是你的模子。舉個例子，二者的關係就好比鑰匙和鎖頭一樣。一些疾病，比如說TNF腫瘤壞死因子分泌多的時候，加重類風溼關節炎的症狀。
腫瘤壞死因子分泌多了會引起類風溼關節炎。包括這次的新冠，後來說有細胞因子風暴，IL-6分泌多了。抗體就產生一種拮抗的效果，抗體就是對體內的環境的調理作用。我在大灣會分別於2019年2月份和5月份分享過抗體的題目。講的內容都是大分子生物藥的研究方向，當時是以上市公司信達生物作為研究方向進行的分享。這是個非常具有時效性的一種分享，當然也帶來了豐厚的投資機會。當時可能大部分人都沒懂，但是有一部分人懂了買入。從一年後的現在來看，這個分享過程確實給我們分享人帶來了實實在在的投資收益。
投資還是要結合產業的發展方向提前佈局。在業內來看，雙功能抗體實際上並不是一個很新的概念，在科研層面已經開展很早了，但產業化的過程也就這幾年的時間。從投資機會來看，這可能又是一個比較新的機會。這是我在咱們科技群頭一次做分享。
雙功能抗體是在細分行業的又一個細分領域，那麼等一會我們還會結合康方生物對雙功能抗體做一個點評。那麼首先一個問題是為什麼要做雙功能抗體，以前有單抗不行嗎？而且還有一個情況：如果單抗體不行的話，那我們同時在體內注射兩個抗體不就解決問題了嗎？我們正常也有一次吃兩片藥的情況。
對於不瞭解情況的人會有這樣的思考：為什麼不直接放一起就行了？我們看化學藥是可以幾個藥組合在一起做雞尾酒的組合，一片藥同時是由兩種藥組成。我們看中藥也是組合配方，也都是放在一起吃。但沒有人說必須從生產環節上就把它們整合在一起，這也是雙抗的一個特點。
不同抗體在物理空間上結合在一起，做成雙功能抗體，才能起到互補的作用，從而達到一加一大於二的的效果。就是說只有他倆在一起的時候發揮的效果最好，而且從空間上和功能上都大於1+1的效果, 所以雙功能抗體的兩個抗體結合在一起是有說法的，他們必然有一種相對的協同效應。我們舉個例子，腫瘤都有一些標誌性的東西，他們可能是對腫瘤的發生起重要的作用，我們常說有個 JAK-STAT與細胞凋亡的信號通途的關係，這些腫瘤信號靶點，都是設計一些藥物的靶點。阻斷這些分子信號的傳遞就能阻止這些腫瘤細胞凋亡的產生。
我們說信號，可能大家還是不大理解。那我們更通俗地說說人的五官。人的五官都有一定的作用，比如說鼻子不通氣或者眼睛睜不開，這都是影響人的感官的舒適程度。有些人說人的耳朵只有一定的裝飾效果，但是也有人說有收容聲波的效果。同樣的情況，腫瘤上也發現一些標誌性的靶點不參與腫瘤生長的任何過程，它只是一個腫瘤標誌物的靶點。
回顧第一個Catumaxomab的研發上市過程雙功能抗體的問世，選擇了腹腔腫瘤廣泛表達的EpCAM表皮粘附因子。作為腫瘤靶點，該因子並非主要生長信號通路，單獨抑制並不能阻止腫瘤細胞生長。Catumaxomab的設計特點是：一方面能夠識別腫瘤表面靶點，另一方面另一Fab臂能夠識別T細胞上的特異性CD3分子靶點，並且通過利用工程化的Fc臂特異性地與免疫附屬細胞的CD32A結合。這樣造成腫瘤局部免疫細胞聚集的效果。臨床效果定位於腹腔轉移癌。這個設計的特點就是對一些腫瘤細胞的標誌性的靶抗原做一個功能利用。雙抗體的作用，第一個抗體一手抓住腫瘤的靶抗原，這個靶抗原實際上具有標識性的東西，但是如果單把標識性的東西抓住了以後對腫瘤的發生和生長實際上沒有任何作用，僅起一個識別作用。如果說光識別的而不起殺傷作用的話，那光識別有什麼用？就像我們下軍棋，哨兵只是起發現作用的，要指望他去殲滅敵人是不行的。哨兵只是發現腫瘤在哪裡，報告GPS定位。哨兵發現之後，就打開電臺說敵人在哪？座標多少？然後飛機炸彈就過去了。在實際操作過程中，是沒有一種通信和衛星去告誰，也不可能發射信號，那隻能哨兵攜帶著炸彈一起過去。所以哨兵是識別腫瘤的抗體，炸彈就是另一個抗體，這倆組合叫雙功能抗體。這樣就把雙抗的第一個應用場景說清楚了。雙功能抗體的設計選擇了組合拳。
但比如PD-1抗體，為啥一個就好。本身他就是一個腫瘤的識別性抗原標誌，而且這種抗原標誌是有功能的，你把PD-1的位點封閉掉之後，腫瘤就更容易被T細胞所識別，所以這個抗體是二合一的，既有識別作用也有一些功能作用，一個抗體就一箭雙鵰的解決問題，為啥還做雙功能抗體？下面我說說第二個應用場景是什麼？就是增強效應。這種增強效應體現在於單個靶點也是有效果的，但以空間聯繫的方式結合兩個抗體的效果起到了1+1>2的效果。雙抗的臨床優勢顯著。特別在使用劑量方面，由於其治療效果可以達到普通抗體的 100-1000 倍，使用劑量最低可降為原來的1/2000，顯著降低藥物治療成本。相對於組合療法，雙抗的成本自然也就低於兩個單藥聯合治療。
這種協調效果按照靶點來源不同可以分為三種設計方式：1、類似PD- 1/CTLA-4 的雙抗設計，這兩個都是腫瘤免疫檢查點，阻斷這兩個信號通路，都可以起到提高免疫識別的效果，這種設計都是針對腫瘤細胞。2、針對腫瘤細胞與Ｔ細胞二者的雙抗設計。３、針對Ｔ細胞的雙抗設計。
下面說一下康方生物的AK104：PD-1/CTLA-4雙抗。PDL1/CTLA4雙抗作為“下一代腫瘤免疫治療方案”，針對某些使用PD1單抗無效的病人效果較好，且安全性較高。這款藥物在國內啟動註冊臨床試驗的同時，在歐美也會展開多中心的臨床試驗。PD-1單抗與（ CTLA-4 ）聯合用藥已開展多個適應症臨床試驗，療效驚豔。目前整個全球的雙抗格局基本都處於臨床試驗的階段，康方的 AK104 是首個進入臨床階段的雙抗。
下面我說說及早介入新賽道的意義。第一，識別黃金賽道。之前很多投資者問打新怎麼樣？康方生物需不需要打新？中了以後是不是就拿著不賣？我個人認為投資靠個人，不能虧了怨別人，我也賠不起。我只能說這個賽道很重要。之前港股IPO那一批，我就說過歌禮藥業肯定跌，君實和信達肯定漲。結果也是這樣，因為他們賽道不一樣，君實和信達都屬於大分子生物藥賽道，歌禮藥業屬於化學藥賽道，而生物藥賽道才是熱門賽道。那我可以這麼說，雙功能抗體的賽道要好於單功能抗體，所以它是一個非常吸引人的新賽道。我估計康方肯定不會破發，這是第一個結論性東西。第二就是肯定可以再漲一會，這是第二個結論性的東西，至於漲多少無法預測。
第二方面，識別賽道里賽馬等級。我再說一下五星級和三星級的判斷。因為我沒法具體細講，之前我還說了提到信達生物要比君實生物好，信達是君實的市值的兩倍以上。這也是一個定性的東西，我們看財務報表和產品線，只能看產品線和梳理，而對產品線的理解是一個專業性很強的東西。那為什麼我會認為信達生物比康方生物的評級高？首先這三星級的評分也是不錯的，三星已經是非常好的一個評級，如果能識別五星就更好了。但目前我無法對康方生物做三星還是五星的評級，但它是這個賽道跑的最前面的企業，走一步看一步再說。當然速度快不代表下個階段就能成功或者是實驗數據亮眼，這都是不確定的，就目前 AK104 是全球進展最快的雙抗藥物，處於臨床 II 期，其它廠家包括康寧傑瑞都處於臨床 I 期和臨床前。還有一個關心的問題就是雙抗聯合療法的安全問題，抗體聯合療法增加抗腫瘤活性的同時始終伴有大幅增加的劑量限制性治療相關不良事件及毒性。PD-1與CTLA-4單克隆抗體聯合療法的安全性很大程度上限制了其臨床潛力。所以，AK104的關鍵看點就目前的臨床試驗數據是否能保證藥效的情況下提高安全性。
下面說一下雙功能抗體的難點：
1 生產的難點。雙功能抗體看似挺好，但實際上的操作比較難。通俗的講，如果能做出雙功能抗體，那做單抗是不在話下的。但是反過來，能做單抗體表達實際上不見得有能力做雙抗表達。那到底難在哪裡呢？在於大分子生物藥的表達難度。一個人走路比較方便，但是二人三足走就會非常彆扭。而表達兩個抗體基本上就要調控表達後如何蛋白摺疊和構效穩定。
2 設計的難點，一定要做到1+1>2的效果。目前已經開展了不少雙功能抗體，但設計成功的不多，最困難的一點就是找到合適的靶點。這個如何理解？我們通俗的講，一個幸福的婚姻是兩個人協同並進，為了人生更好的目標走在一起；一個不幸福的婚姻是兩個人相互相搗亂，互相拆臺的過程。那麼如何把這兩個搭配在一起的取得1+1>2的效果呢？科學界裡做了很多的探索。到目前為止，若干個組合中也就1-3個組合有這個效果。所以這個科學研究過程還是比較費勁的。未來更好的設計在三功能抗體，及四聚體抗體。生產的難度比較容易被攻克，設計上的攻克是需要非凡的想象力。在設計雙功能抗體的同時，世界上已經有科學家在設計三個抗體，這就更難了。還有人正在琢磨四個抗體並在一起的，難度係數又加大了很多。但是如果四個抗體能做出來，那腫瘤基本上就完全被突破了。現在最主流的突破主要是在實體瘤，而其他的像血液病都攻克得差不多了。關於雙功能抗體就介紹到這裡。
單聊康方
我們接下來說一下康方生物。之前我已經推薦過信達生物，首先我把這兩個做個不是很準確的評級。我認為信達生物是五星級的，目前看康方生物是三星級的，是否評為五星需要更多的證據。首先在賽道領域裡，康方生物確實是領先的，因為他在雙功能抗體的藥物儲備和前期研究確實是走在前列。
下面說一下，我的幾個認識：
1 各大藥企佈局了雙功能抗體，只是時間前後的區別，不存在誰掌握誰不掌握的問題。在這些頂級的頭部企業裡，大家對這個技術都是可以掌握的。但是對於那些國產的傳統企業想跨界搞雙功能抗體確實有難度，除非從頂級的國內外研究所和公司引進一些頂級科學家，建立自己的研發和生產團隊，否則的話技術門檻不小。
2 雙抗是抗體新玩家實現彎道超車的好機會。雙抗是對單抗的顛覆，一個好的雙抗可以替代已經上市的單抗產品。先期跑的不見得最終能跑到終點。我認為信達生物在整體的研發底蘊、研發能力、設計能力上有很好的積澱。接下來也看信達生物對雙抗的佈局。
3 不理解康方生物CDMO的佈局，康方生物不僅能做自己的抗體，還能夠提供產能給別人，所以大家覺得這特別好。不僅自己能做飯，而且還把自己的廚房共享給別人。這個事情仁者見仁智者見智，如果是自己產品線多的話，廚房自己都不夠使，我沒聽說信達生物把自己的產品線拿出來給別人用。
產能拿出來給別人用，這是CDMO模式，然後好像估值就能上去了。自己的飯店自己不好好經營，把自己的廚房和門臉租出去，賣點早點好像就能增加收入，這個觀點不可取。但從這個觀點上來看，康方生物的產品線可能還不是很飽滿。康方生物非常看好AK104的前景，做完臨床上市的話，應該可以佔有很大的市場。功能抗體做好的話明顯比單功能抗體好，這是一個產品對另一個產品的替代邏輯。就像摺疊手機屏幕，一打開比原來大一倍，但效果比單屏好多了。所以我看好康方生物的AK104產品的後續的發展。
4 PD-1單抗的佈局略晚於市場已有的企業，PD-1這個市場，我個人感覺他現在進入賽道還是有點晚了，PD-1這藥現在再晚點上市的話，就有點爛大街了。
從他的研發底蘊來看，他既然能做好雙功能抗體，就說明他的技術水平可以躋身於頭部企業之列，這是定性的結論，康方的AK104這藥將來會佔有很大的市場份額，有可能會從別的產品裡搶奪份額。
綜合所述得出的結論，看好康方生物雙抗佈局，值得買入和持有。現在是選擇雙功能抗體的投資機會，因為目前雙功能抗體這個賽道上的競爭者不多，是不錯的介入機會。
我先介紹到這裡。
QA部分
Q1：想了解下康寧傑瑞這個公司，也是做雙抗的，投資價值如何？
A1:康寧傑瑞現在在做二期。目前有上市的準備，因為港股允許未盈利公司上市。從第一款雙功能抗體的藥物來看，目前大家都在一個起跑線上。為什麼？在臨床三期療效沒做出來之前，大家都說上臨床了，其實都一樣。如果有臨床數據給我看一下，我就可以馬上評價這個產品的好壞。從產品的好壞來判斷一個科學家團隊怎麼樣？如果產品好，那就代表這個團隊的研發能力強，就這麼簡單。
Q2:信達生物佈局了幾個雙抗，像PD-1聯合PD-L1原創雙靶點，成功率大概能有多少？
A2：PD-1是根本，相當於一個基礎。PD-1跟PD-L1組合，都已經是成熟的組合，國內外已經做過一些實驗，效果都不錯。現在證明PD-1和CTLA-4組合效果好，還是PD-1跟PD-L1的效果？確實不好比，除非做這種頭對頭的對比。但是PD-1跟PD-L1的臨床成功率都很高。
Q3:怎麼看亞盛的細胞凋亡途徑？可以打幾分？
A3:亞盛我看好，以後可以單獨講。不看估值，只看品質，給四星。
Q4:康寧傑瑞，岸邁生物，友芝友三家公司的雙抗技術各有什麼優缺點？
A4:這三家看不出來，岸邁稍好一點。
Q5:對中國生物製藥怎麼看？評分幾何？
A5:中國生物製藥之前缺乏抗體的平臺，現在有了康方之後，我對他看高一線，就是更好一些的意思。
Q6:康方的團隊資歷瞭解嗎？
A6:關於康方的團隊，我實際上沒做調研。但是它所給我的資料是應該他呈現出給我的，而不是我去呈現給他。可能是創始人都在國外，回國的經歷比較少，查不到資歷。我們假設他也是一個很傑出的團隊，但是他的團隊的體現形式並沒有給我那麼好的一個展示。如果要說俞德超，孫飄揚他們，我就知道了。
