腫瘤免疫治療走向全球
腫瘤免疫療法已經成為了現代癌症治療的重要支柱，逐漸吸引了各行業和學術界的關注。近兩年來，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了31種腫瘤免疫治療藥物的上市。
未來，腫瘤免疫治療將從一家獨大走向群雄逐鹿，在帶來更多創新的同時讓全球更多的癌症患者受益。
現代腫瘤免疫學之父
隨著放射療法儀器不斷改進以及主流群體對於化學療法的熱衷，即使是成立了癌症研究所，Helen的的研究依舊步履維艱。
（圖片來源：CRI官網）
Lloyd J. Old | 其在癌症免疫治療的研究中起著不可估量的作用，因此被稱現代腫瘤免疫之父。
1958年，當年紀輕輕的Lloyd Old剛剛從醫學院畢業的時候，便去參加了Memorial Sloan-Kettering的關於腫瘤免疫相關的課程。在課後，他寫下了3個問題：
Is there an immune reaction to cancer?
（免疫會對癌症起反應嗎？）
If there is, what are the targets?
（如果確實有反應，那麼開關在哪裡呢？）
How can you stimulate that immunity？
（如果發現了開關，我們如何去刺激他們呢？）
現在我們回首這3個問題，第一個問題已經有了明顯的答案，而剩下的2個問題，依舊需要我們去孜孜不倦地探索。
Helen在1949年的信中就已經寫下了自己的看法，如今，這個看法正在一步步地被證實。而在這個時候，Old聽到了Helen癌症研究所的信息，這位年紀輕輕的醫生很快便被Coley的研究吸引。
於此，一段傳奇正式拉開序幕。
（圖片來源：CRI官網）
年老時的Lloyd J. Old和Helen依舊是莫逆之交。
1959年7月25日，一項極具歷史意義的文章刊登在了《Nature》上（國際最頂級的期刊之一），這項劃時代意義的文章證明了利用結核疫苗可以使得患癌小鼠生存期延長！我們目前常說的“腫瘤免疫”一詞也在這篇文獻中正式登上歷史舞臺。
（圖片來源：Nature官網）
Lloyd J. Old是本文的作者，正式開啟了免疫治療的時代，這篇文章也被稱之為免疫治療時代的開山之作。
而由這篇誕生出的結合疫苗治療膀胱癌患者的方法，依舊是如今的標準治療方法。
當然，Lloyd J. Old的傳奇由此而始：我們可以使用CAR-T來治療白血病，Lloyd J. Old功不可沒，因為是Old第一個發現MHC和白血病之間的關係；不僅如此，他還發現了EBV病毒和鼻咽癌之間的關係，發現了腫瘤壞死因子，同時也是P53基因的發現者之一。
（圖片來源：https://pixabay.com）
基因圖片 | P53 基因是人體目前發現的最重要的和癌症相關的基因之一，P53基因一旦發生突變，腫瘤的發生風險將大大增加。
當時間來到了1971年，Old正式成為Helen建立的CRI的領導者。在Old從事醫學免疫治療的50年以來，共計發表了多達800多篇的論文，建立起了癌症免疫治療的大廈根基。而在癌症免疫治療中，榮譽最高的2個獎項，一個便是以Coley命名的William Coley獎，另一個則是以Old命名的Lloyd Old獎。
從Coley到Old，癌症免疫治療的理論基礎不斷豐滿。而當理論的大樹成長豐滿，則必然會結出豐碩的臨床研究果實。
蓬勃發展的免疫治療
雖然放化療發展的如火如荼，但是有識之士們還是很快發現了問題————放化療雖然確實治癒了一部分患者，使得他們癌症消失，但是大部分的患者還是沒有得到有效的治癒；即使在治癒之後，癌症往往也會再次復發。
於是醫學專家們不得不思考更多的方式，以求消滅癌症。
1957年，又一個對於癌症免疫治療起到深刻印象的理論誕生，那就是腫瘤免疫監視理論，這一理論在提出之初便遭遇到多方質疑，支持者有否定者有，直到2004年，這一理論才最終完善成我們現在看到的腫瘤免疫編輯理論（Cancer Immunoediting），成為癌症免疫治療理論的支柱之一。而Old，便是這理論的奠基人之一。
（圖片來源：The three Es of cancer immunoediting.）
腫瘤免疫編輯理論（Cancer Immunoediting）：癌症發生需要經過3個階段，即免疫監視、免疫平衡和免疫逃逸。腫瘤細胞必須躲避開免疫細胞的追殺，才能不斷地在體內發生發展。這一理論奠基了腫瘤免疫治療的基礎，因此被視為免疫治療的基礎理論之一。
當然，單單是理論的進展並不足以支撐起免疫治療的大廈。20世紀50年代始，生物學迎來了巨大的發展，這一階段蓬勃發展的新發現和技術就像是黃河之水，為免疫治療帶來了完全不同的生機———
1953年，人們第一次發現了遺傳物質的結構，雙螺旋的DNA；
此後基因編輯技術（CAR-T細胞治療技術就基於基因編輯技術）
幹細胞理論（癌症幹細胞理論的提出）
病毒學發展（更為安全的癌症疫苗）
都為腫瘤免疫治療帶來了巨大的活力。
當時間來到1968年的時候，一個醫學生遇到了和Coley同樣的難題：一個癌症患者在肝轉移之後，竟然神奇的活了下來，並且在一年後就可以重新返回工作，這使得他更加積極的探索癌症和免疫治療之間的關係。
此後長達16年的探索，讓這位醫生成為了免疫治療的學術泰斗，並開始第一次真正從原理上探索免疫治療是否可以使得患者獲得長期的臨床獲益。這位醫學生如今早已名冠天下，他就是Steven A. Rosenberg。
在1984年11月，當他經過FDA批准首次將激活後的免疫細胞（淋巴因子激活的殺傷性（LAK）細胞）回輸到人體進行治療的時候，人類第一次改變了癌症治療的潮水，向著真正有可能消滅癌症的道路邁出了堅實的一步。
（圖片來源：NIH）
1984年第一批接受Rosenberg免疫治療的患者Linda Taylor在接受治療後癌症完全消失，在29年之後接受了PBS的邀請，拍攝了紀錄片。現在的照片（左），過去的照片（右）。
相比年前沸沸揚揚的瘧原蟲療法有2位患者“好像”被治癒，在1988年Rosenberg的免疫療法治療的患者中214例腫瘤患者中，就有16例患者腫瘤轉移灶完全消退、26例患者腫瘤縮小50%以上，這個數據遠比瘧原蟲的數據來的真實和好看。
同時，這項免疫細胞回輸的技術，同樣對多種腫瘤有效，包括轉移性腎細胞、黑色素瘤、結腸癌和非霍奇金淋巴瘤。（當時Rosenberg使用的是白細胞介素-2（IL-2）進行治療）
在前幾年魏則西事件中鬧的沸沸揚揚的DC-CIK細胞療法也是由Rosenberg開創。非特異性的免疫細胞療法確實在部分患者中實現了治癒的結果，但是依舊有著很多患者並沒有從治療中獲得長期的治癒，這標誌著免疫治療依舊有著很多進步的空間。
在Rosenberg發表自己免疫治療研究成果、聲譽達到頂點的前一年，一個來自法國的研究團隊發現了T細胞上面一個小小的跨膜受體，他不會想到就是這個小小的受體叩開了2018年諾貝爾獎生理學或醫學獎的大門。
（圖片來源：諾貝爾官網）
2018年諾貝爾生理學或醫學獎頒給了James P. Allison和Tasuku Honjo，獲獎原因是“他們共同發現了抑制免疫系統的負調控來治療癌症。”
1987年，James Allison才踏入癌症免疫學研究不到3年的時間，Tasuku Honjo 還在化學實驗室裡面研究細胞因子克隆，而來自福建的陳列平剛剛拿到了北京協和醫學院的碩士學位，毛頭小子滿懷壯志的飛往美國的哈尼曼大學醫院。
在此後風雲變幻的30年裡，這3位來自中日美三國的科學家卻攪動起來免疫治療的湖水，讓免疫治療的進程在千禧年間突破重重阻礙，以迅雷不及掩耳之勢衝進臨床，徹底改變了癌症治療的格局。
1992年，Honjo首次將PD-1鑑定為活化T淋巴細胞的誘導基因，1996年，Allison在小鼠中發現CTLA-4可以抑制免疫細胞激活，1999年，陳列平發現了B7家族的第三個成員B7-H1，也就是後來被證實為PD-1受體的配體的PD-L1，由此免疫治療的除了免疫細胞回輸之外，另一個巨大的分支也開始滾滾向前————免疫檢查點抗體開始成為癌症治療的弄潮兒。
（圖片來源：第一財經）
2006年，陳列平積極推動第一個PD-L1藥物的臨床實驗（此後2012年結果發表在全球頂尖期刊NEJM上，震驚世界），正式推開了免疫治療走向臨床的大門，此後風雲變幻，免疫檢查點抗體藥物在臨床上的效果將其推到神藥的地位，2018年一年PD-1/PD-L1抗體的臨床試驗就超過了1100項，其餘免疫治療項目（除CAR-T細胞治療外）難以望其項背。
實驗室中的陳列平 | 同樣的2018年的諾獎陳列平失之交臂，引起了很多人的憤懣，在免疫檢查點抑制劑走向臨床的過程中，陳列平的研究功不可沒。
這風雲變幻的30年，不僅成就了PD-1神藥的美譽，也成就了另一位如小說男主人公般奇蹟崛起的男人————Carl June。
癌症切片圖像下的Carl June （圖片來源：Jonathan Pushnik拍攝）
1996年，在Allison確認CTLA-4可以抑制免疫細胞激活的同一年，June的妻子被確診為卵巢癌。在妻子罹患卵巢癌之後，June嘗試了包括癌症疫苗以及當時還沒面世的CTLA-4（伊匹木單抗的前身）的產品來治療自己的妻子，然而癌症並沒有因為這些治療而停下腳步。2001年，癌症還是奪走了June妻子的性命。
當時已經接近50歲的June在聽到自己妻子死亡的時候，毅然決然地投入到癌症免疫免疫治療領域，為癌症免疫治療打造了另一隻翅膀————第一個將CAR-T細胞治療送入了臨床。
2005年5月2號，一個9斤重的新生兒呱呱墜地。她的到來讓她的父母充滿了驚喜，隨即為她起了個好聽的名字——Emily Whitehead，Emily永遠都是那麼活潑好動。然而當她成長到5歲的時候，她的父母發現她身上開始出現越來越多的淤青，在仔細數過一遍之後，發現淤青竟然多達21處！
同時，在早晚刷牙的時候牙齦常常出血。年輕的父母一開始並沒有在意這些，直到一天晚上，Emily不停的抱怨腿部疼痛的時候，他們才開始意識到，或許事情並沒有他們想象的那麼簡單。
2010年，剛剛過完自己5歲生日的Emily迎來了人生中最艱難的一段時光————她被確診為急性淋巴細胞白血病（ALL），在此後長達16個月的化療中，痛苦一直伴隨著她。雖然癌症一度被擊退，然而復發卻不可避免。（急性淋巴細胞白血病，ALL，在兒童中發病率高於成人的血液腫瘤，復發後患者生存期往往只有幾個月。）
當Emily 身上的癌症再一次復發的時候，絕望的父母聯繫到了剛剛開始進行臨床試驗的June，當時的June並不確定CAR-T細胞治療能否擊退來勢洶洶的癌症，但是，時間已經不允許人們過多的猶豫。接受治療，或許有一線生機；不接受治療，或許幾個月後便會離世。Emily的父母最終決定，還是讓孩子接受治療，哪怕只是一點點的希望，也絕不放棄。
2012年4月17日，Emily成為第一位接受CAR-T細胞治療的兒科患者。治療的過程中，這位女孩一度經歷了高燒、血壓驟降、呼吸困難等治療副作用，在漆黑的夜晚裡，Emily活下來的幾率只有幾千分之一。
然而奇蹟發生了。在Emily 7歲生日的那天，這個可愛的小女孩從昏迷中醒來，就像是7年前剛剛來到這個世界一樣，Emily獲得了人生的第二次生命。
直到如今，Emily 的體內依舊檢測不到任何癌細胞。當June帶著藥物和Emily的藥物走進新藥評審的會議室的時候，這項神奇的產品以其神奇的療效迅速征服了評審（10:0全票通過），一路綠燈通過了審查。
2017年8月由June主導的CAR-T治療產品獲得FDA審批進入臨床，同年10月，另一款CAR-T治療產品也獲批上市，從而開啟了全球CAR-T治療的浪潮。由此始，2017年也被稱為CAR-T細胞元年。（圖片來源：Parker Institute）
發展到今天，免疫治療已經從最初的不知道原理的“Coley毒素”發展出一個完備的體系，以抗PD治療為代表的免疫檢查點抑制劑療法和以CAR-T細胞治療為代表的過繼性細胞免疫療法成為當下免疫治療的2根支柱。
百年免疫治療，蟄伏半世時光，給科學界最大的禮物，除了治癒癌症的希望，還應該有對創新療法的寬容。畢竟，作為自然界最傑出的產物，我們人類對於自身的瞭解，才剛剛起步。如有病情上的疑問需要詢問可以私信到我。
參考資料：
1. Jonathan. The whole truth about Van Gogh's ear, and why his 'mad genius' is a myth. The Guardian. 12 July 2016 [22 October 2016]. ISSN 0261-3077.
2. The Legacy of Bessie Dashiell.
3. David B. Levine, M.D.
4.諾貝尓官網資料
