精準治療的時代，有人在專注免疫治療的風頭熱點，有人潛心驅動基因的藥物研發。今年的ASCO的眾多焦點中，一項專注於RET靶向治療的研究被譽為本次大會的“黑馬”。來自LOXO Oncology公司的Loxo-292的臨床研究結果引發廣泛關注，其報道的在帶有RET陽性變異的多種癌症類型中應用總緩解率達到77%，這再次將人們的視線帶回到RET這一熟悉而又缺乏治療手段的突變類型中來。
RET（Rearranged during transfection）基因位於10號染色體，它所編碼的RET蛋白是一種存在於細胞膜上的受體酪氨酸激酶（RTK），其變異類型主要包括與KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4等基因的融合突變，以及M918T等位點的點突變，人們常見的RET突變主要發生在甲狀腺癌、非小細胞肺癌等多種癌症類型裡，雖然其在非小細胞肺癌中的發病率只有2%，但是我國的患者基數非常大，臨床治療中這類患者並不少見，而RET融合在年輕患者中更為常見，特別是年輕的非吸菸肺腺癌患者，發生率高達7%-17%。
圖1：RET的活化機制和發生比例
在既往的RET陽性患者的治療中，靶向藥物往往會選擇卡博替尼或凡德他尼，這兩種藥物作為多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，對於RET的選擇性並不強。卡博替尼的在RET治療上曾做過26例小樣本的研究，主要終點ORR為28%，PFS的中位時間是5.5個月，而治療中有19例患者因為不良反應而調整了劑量，毒性反應非常明顯。
凡德他尼在其Ⅱ期研究LURET中共納入了19例經過既往治療的RET陽性的非小細胞肺癌患者，其中17例可評估，總體的ORR為53%（9例患者獲得部分及以上緩解），中位PFS為4.7個月，3-4級的不良反應發生率同樣很高，包括高血壓(58%)、腹瀉(11%)、皮疹(16%)、皮膚乾燥(5%)和QT延長(11%)。
除此之外，舒尼替尼和索拉菲尼也顯示出了對RET的抑制性，其研究主要集中在甲狀腺癌的治療中。在一項納入165例RET融合的非小細胞肺癌患者的Global RET Registry（GLORY）研究中，比較了多種藥物對RET變異的效果，其中卡博替尼（21例），凡德他尼（11例），舒尼替尼（10例），獲得的ORR分別為37%，18%和22%，PFS分別為3.6，2.2和2.9個月，OS分別為4.9，10.2和6.8個月。
在今年的AACR會議上，其實已經掀起過一陣RET靶向治療的浪潮，主要是由Blueprint公司開發的代號為BLU-667的新型RET抑制劑顯示出了非常好的療效。ARROW研究是BLU-667治療進展期RET陽性患者的Ⅰ期臨床研究，主要入組甲狀腺髓樣癌（29例）和非小細胞肺癌（19例）的患者，其中，RET融合的非小細胞肺癌患者ORR達到了50%，顯示了非常好的抗腫瘤活性。
圖3：BLU-667在RET陽性非小細胞肺癌中的活性
既往治療M：靶向治療，I：免疫治療，C化療
研究中可評估患者共40例，在不到一年的觀察中，1人獲得完全緩解（CR），17人部分緩解（PR），20人病情穩定（SD），2人進展（PD），其中非小細胞肺癌的客觀反應率為50％，甲狀腺髓樣癌的客觀反應率為40％，總體的客觀緩解率為45%。83%的病人在影像學上觀察到腫瘤縮小。
緊接著，RET靶向治療中的另一匹“黑馬” Loxo-292再次在ASCO會議上引起了人們的關注。Loxo-292是一種高選擇性的RET抑制劑，對多種RET的融合和突變類型都有非常好的敏感性，這在提高藥物療效的同時也大大降低了毒副反應。
圖4：Loxo-292的激酶圖譜及體外抑瘤率
這項名為LIBRETTO-001的臨床試驗中，研究人員們招募了來自不同癌症類型並伴有RET陽性的82例患者，其中，Loxo-292在非小細胞肺癌RET融合患者中的緩解率為77%，而在RET突變的甲狀腺髓樣癌中緩解率為45%。
研究同樣顯示，對於不同的融合類型，Loxo-292均有好的抑瘤效果，對於最常見的KIF5B-RET融合突變也有著81%的緩解率。此外，這款新藥還展現出了持久的抗腫瘤活性，截止到報告時間，入組的49名融合突變類型的患者中仍有44名患者在持續接受治療。
圖6、7：不同變異類型的腫瘤緩解情況和RET融合患者的持續治療情況
值得一提的是這項研究中有66%的患者曾經接受過多靶點激酶抑制劑，對於多靶點激酶抑制劑的主要耐藥突變V804M，Loxo-292的治療也取得了很好的效果。並且，作為一項Ⅰ期臨床研究，藥物的劑量已從20mg/天爬坡至240mg/天，仍沒有達到藥物最大耐受劑量，是安全性和療效雙優的治療方案。
不難看出，RET靶向治療即將進入一個新的時代，人們對驅動基因的探索及臨床轉化在又一個靶點上取得了進步，現在我們看到的Loxo-292和BLU-667相較於之前的治療手段有了明顯的提高，使RET基因的靶向治療有望成為繼EGFR和ALK之後，即將開啟的治療新篇章。
參考文獻：
1. Drilon A, Somwar R, Smith RS, et al. A Phase 2 study of cabozantinib for patients with advanced RET-rearranged lung cancers. Paper presented at: International Association for the Study of Lung Cancer 17th World Conference on Lung Cancer; December 2016; Vienna, Austria
2. Horiike A, Yoh K, Seto T, et al. LURET study: Phase 2 study of vandetanib in patients with advanced RET-rearranged non-small cell lung cancer (NSCLC). Poster presented at: European Society for Medical Oncology (ESMO) 2016 Congress; October 7-11, 2016; Copenhagen, Denmark
3. Drilon et. al. LIBRETTO-001: A phase 1 study of LOXO-292, a potent and highly selective RET inhibitor, in patients with RET-altered cancers. 6/2/18. ASCO 2018 Annual Meeting.
4. Subbiah et. al. Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.
5. Subbiah, Vivek, et al. Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.
閱讀更多 醫腫李峻嶺醫生 的文章
