文丨癌度醫學部
人表皮生長因子受體2（HER2）屬於ERBB受體酪氨酸激酶家族一員。該家族共有4位成員，分別是ERBB1，ERBB2，ERBB3和ERBB4。
其中，大哥ERBB1就是大名鼎鼎的EGFR，關於它的研究已經非常成熟，目前一代、二代、三代EGFR-TKI主要就是針對它的，而且取得了驚人的療效。
二弟ERBB2，就是HER2，也是我們今天話題的主角。
HER2一旦被激活，就會使EGFR信號通路“中門大開”，再也不能遏制癌細胞的瘋狂生長。HER2的激活可見於多種腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺腫瘤、子宮內膜癌、胰腺癌和非小細胞肺癌，它也屬於非小細胞肺癌（NSCLC）的驅動基因。
NSCLC中HER2基因突變包括HER2蛋白過表達，HER2基因擴增以及HER2基因突變三種形式。HER2基因突變主要見於女性，不吸菸及肺腺癌患者。
一直以來，面對HER2蛋白過表達，擺在肺癌患者面前的選擇實在太少太少。阿法替尼，拉帕替尼等小分子口服靶向藥，有效率都很低，而赫賽汀這樣的藥物也只獲批了乳腺癌和胃癌。
艱難的現實一直折磨著許多病友。但是近日，Clinical cancer research上發表的一項研究，給部分HER2高表達的肺癌病友帶來了希望的曙光！
這道希望的曙光，要從T-DM1這個字母組合所代表的藥物說起：
什麼是T-DM1？
Trastuzumab Emtasine（商品名：Kadcyla，曾簡稱為T-DM1）是羅氏公司的一款抗體-藥物偶聯物（ADCs），於2013年正式獲得FDA批准，在美國及歐洲上市，用於治療既往接受過赫賽汀及紫杉類藥物化療的HER2陽性轉移性乳腺癌（mBC）患者。
為什麼將它稱作抗體耦聯藥物呢？因為它的形狀奇怪，像是腫瘤藥物裡的獅身人面。一頭是靶向HER2的單抗—曲妥珠單抗，更為熟知的名字叫赫賽汀；另外一頭是一種古老的化療藥—美登素（這是一個抑制微管聚集的化療藥，有點類似於長春新鹼或者紫杉醇）。
圖1 T-DM1化學結構式
美登素靜脈使用副作用太大，臨床上基本不用。但是通過高超的分子設計，形成抗體耦連結構（圖1），讓它在腫瘤細胞上局部釋放，可以發揮很好的抗癌效果。
研究分析
接下來，小編帶大家一起看下這項研究：
研究目的
這是一項II期臨床研究，目的是為了瞭解T-DM1在治療HER2過表達非小細胞肺癌的安全性，有效性 。
研究設計
該研究共納入49名患者，其中29名患者免疫組化檢測（IHC） 2+，20名患者為IHC 3+。（注：HER2檢測一般採用免疫組織化學(IHC)法檢測HER2受體蛋白的表達水平， IHC 3+ 被定義為HER2陽性 ）
所有患者的T-DM1劑量都是3.6mg/kg，21天一個週期直到疾病進展或者不良反應不能耐受。主要研究終點是有效率（ORR），次要研究終點為無進展生存期（PFS），持續緩解時間（DOR）和安全性。
臨床患者特徵
研究結果
首先看總體數據（圖2）：
49名患者的ORR為44%，中位PFS為5月,中位DOR為4月，中位治療起效時間為2月。在8例達到部分緩解（PR）的患者中，2例既往沒有接受過任何抗腫瘤治療，6例既往接受過超過兩線的抗腫瘤治療。
圖2 T-DM1對HER2 高表達NSCLC患者的治療效果
然後再看亞組數據：
對於IHC 2+的患者有效率為0，IHC 3+的患者有效率為20%，總生存時間可達12.2個月。對於IHC 2+的患者mPFS為2.6個月；對於IHC 3+的患者mPFS為2.7個月。
根據以上數據，我們可以得出一個很重要的結論：
HER2免疫組化高表達的患者必須是IHC 3+（HER2高表達），T-DM1治療才可能有效果，有效率為20%，而IHC 2+的無一例有效。T-DM1在HER2高表達（IHC 3+）晚期非小細胞肺癌患者中顯示出治療活性。
安全性
安全性方面，大部分的治療相關不良反應為1-2級，包括輸液反應，血小板減少和轉氨酶升高等，輸液反應大多是輕微的，治療過程中出現輕度寒戰、瘙癢和喘息，3級副作用為疲倦。4級副作用只有一例，一名腦轉患者出現了癲癇，但是無法證實和T-DM1治療有關。
討論分析
早在2017年ASCO大會上，就報道了兩項HER2基因擴增（IHC 3+）或HER2突變臨床試驗的陽性結果。
其中，採用T-DM1治療HER2突變的非小細胞肺癌試驗中，ORR為44%，PFS為4個月；副作用也在可控範圍。可見，T-DM1霸屏還是因為足夠的實力！
隨著二代測序的不斷普及與應用，越來越多攜帶HER2突變的肺癌患者被發現。T-DM1給這部分可選擇性極少的患者帶來了希望的曙光，而HER2高表達也很容易通過IHC或者FISH檢測出來，所以，癌度建議患者儘可能去做最全面的檢測，為治療之路尋找更多的方法！
參考文獻：
Stinchcombe T, Stahel RA, Bubendorf L, et al. Efficacy, safety, and biomarker results of trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with previously treated HER2-overexpressing locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC).J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8509).
Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant lung cancers: Results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8510).
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