吴一龙教授：肺癌常用靶向药及用药顺序

目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式：

• 根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者；

  
  

• 根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗；

  
  

• 对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。

解读：上图中表明目前肺癌治疗有哪些方案

1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI）

2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药）

3. 非鳞癌患者：

• PD-1（K药）联合化疗（培美曲塞、顺铂）

• 化疗（紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗）

4. 鳞癌：双药化疗

3. 非鳞癌：贝伐珠单抗、pembrolizumab（K药）

4. 鳞癌：双药化疗

1. 对于EGFR靶点突变，但一代TKI耐药后，有T790M突变的患者，可以选择三代TKI：AZD9291（泰瑞沙）

2. 对于ALK靶点突变，一代TKI耐药，又有脑转移，可选择ALK二代TKI：alectinib（艾乐替尼）

3. 双药化疗

4. 免疫疗法：T药、O药

5. 如果PD-1阳性，可使用K药

1. 单药化疗

注：

TKI，酪氨酸激酶抑制剂；AZD9291，奥希替尼；alectinib，2代ALK-TKI艾乐替尼；

PD-L1，程序性死亡受体配体-1；

pembrolizumab，程序性死亡受体-1（PD-1）单抗；

Pem，培美曲塞；

cis，顺铂；

Tax，紫杉醇；

carbo，卡铂；

Bev，贝伐珠单抗nivolumab，PD-1单抗；

atezolizumab，PD-L1单抗。

随着越来越多药物的出现，在携带突变肺癌患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出最佳方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。

目前已有多项研究头对头比较了EGFR-TKI一线治疗的疗效，其中，一代EGFR-TKI 吉非替尼（gefitinib）与我国原创药物埃克替尼（icotinib）在ICOGEN （非选择患者）研究中疗效相当；

吉非替尼与另一个一代药物厄洛替尼（erlotinib）在CTONG0901、WJOG5109L（非选择患者）研究中亦不相上下；

尽管在在ARCHER1009 （非选择患者）研究中，二代的dacomitinib与厄洛替尼相比未出现显著差异，但在筛选人群入组的ARCHER1050研究中，dacomitinib展现出了生存优势；

而在LUX-LUBF7研究中，另一个二代EGFR-TKI药物阿法替尼亦优于吉非替尼。此外，比较吉非替尼与三代EGFR-TKI药物奥希替尼（AZD9291）的FLAURA研究提示，三代的奥希替尼显著更优。

下图将比较结果进行了总结：

此外，随着研究的不断开展，新的知识也不断涌现。针对EGFR突变的不同类型，不同的EGFR-TKI的疗效也各不相同。

亚型众多的EGFR突变的治疗，可以向ALK突变的治疗学习，根据突变选择敏感的TKI，出现另一突变后，再据此选择另一个TKI，如此类推，具有目的性地用药，来实现治疗目的。

对现有药物的应用进行细化，结合现有资料，用药顺序和用药策略可总结如下：

对于EGFR突变亚型为DEL19及21 L858R的患者

一线治疗可选用阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，dacomitinib的一线治疗地位需等待监管机构的审批上市；

对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于罕见或双突变的患者

一线治疗可选用阿法替尼，其中20外显子插入FQEA的患者，一线治疗可选择厄洛替尼或吉非替尼；

三线治疗方案为单药化疗±贝伐珠单抗。

对于脑转移患者

一线选择埃克替尼或厄洛替尼；

对于二线治疗，T790M阳性，选择奥希替尼；

T790M阴性，选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

三线治疗方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于T790M 突变患者

一线选择奥希替尼；

二线采用双药化疗 ± 贝伐珠单抗；

三线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

对于20外显子插入（除外A763-Y764插入FQEA）患者 一线选择双药化疗 ± 贝伐珠单抗，或参与临床试验，二线方案为单药化疗 ± 贝伐珠单抗。

EGFR-TKI显著改善了晚期肺癌的疗效，引领肺癌治疗进入精准治疗时代。

然而，经过大约1年的无进展生存（PFS），EGFR-TKI发生继发耐药。

耐药机制有多种，个体化分子耐药病例也越来越多，如何让这些病例成为高级别的证据。是现行肺癌治疗所面临的挑战。

肺癌怎么破？

无论男女，肺癌均居癌症死亡的第一位，全市癌症死亡占所有死亡原因的32%。肺癌是中国发病率最高的癌症，也是死亡率最高的癌症。

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肺癌的发病原因是什么？

在2013年10月17日WHO下设的国际癌症研究机构宣布，室外空气污染是癌症的主要环境因素之一，其重要组成部分可吸入颗粒物被认定为一类致癌物。氡气在美国也被列入发病的原因之一，建议在新装修后的房子需要做好防护。吸烟是肺癌最主要的病因，研究发现烟草烟雾中含有害物质4000余种及还有一些未知因素，不吸烟的肺癌患者仍然常见，以女性、腺癌为主，但病因仍然有待进一步研究。

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肺癌死亡率为何很高？

肺癌分为低危和高危类型，像原位腺癌等可以通过手术来根治，但发展到腺癌后，往往具有某些病理特征或者淋巴性转移，最常见的部位转移为脑、肝、骨头，这就是引起肺癌死亡率高的原因。

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肺癌会不会遗传？

肺癌的遗传性没有其它肿瘤如乳腺癌、大肠癌明显，因此没有家族性肺癌的称呼。但在一些肺癌的筛查中，家族史也是一项高危因素。一项观察性研究对发现有家族史的一些患者新辅助化疗不敏感，这些需要大规模临床研究去证实。

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肺癌早期有哪些症状需要警惕？

早期肺癌没有特异性症状，胸痛、咳嗽跟肺上的结节没有关系，最好根据CT筛查而定。美国肺癌筛查的研究中，建议有高危因素的患者一年一次筛查，这样可以降低肺癌死亡20%。

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对于早期肺癌，治疗原则不仅是把肿瘤切除干净，也要保留患者的肺功能，特别是对于多原发肺癌（含有多个早期肺癌），不仅提倡手术切口的微创，更要提倡一些保留肺功能的手术方式，比如“肺段切除”，需要病理科的精准判断。

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肺结节需要做手术吗？

专家建议具体情况要根据结节大小而定。对于CT发现的结节，很多都不需要手术，特别是针对5毫米以下的结节。对于6-9毫米的结节，通常可以在医生的指导下进行复查。

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对于其他肿瘤转移到肺上，通常需要综合治疗。如果转移病灶比较少，可以考虑微创手术，包括肠癌、软组织肿瘤等，这些也是西方国家得到临床上的验证。通过手术及其他非手术的综合治疗，延长转移性肺癌患者的生命，提高患者的生活质量。

问

&

答

问：右肺上叶磨玻璃结节0.55cm，需要手术吗？

答：纯的磨玻璃结节可以随访3个月再复查，有20%-30%的患者可能会缩小，那就不需要手术，但具体需要医院最好通过电脑里的CT进行读片。

问：哪些类型的磨玻璃结节恶性可能较高需要手术?

答：混合型或者实体性的磨玻璃结节恶性较高。

问：我爸是老烟枪，最近发现他有些咳嗽，频率不高，而且常常觉得肩膀疼痛。他说是肩周炎，但是我很担心。请问这是否有可能是肺癌症状？

答：重度吸烟的患者，建议做一个筛查，不要根据疼痛、咳嗽进行猜测,引起不必要的恐慌。

问：妈妈肺腺癌1a期，医生说不需要化疗，那么现在应该怎么办呢？我担心不做任何治疗的话会复发，可以做中医治疗吗？

答：手术做完以后，要考虑术后是否接受一些辅助治疗。术后辅助治疗可以提高5%-15%的生存率。术后辅助放疗在3A期的患者中有一定价值，术后辨证论治的中药也能对患者进行“扶正”。1A期患者，如果没有高危因素的话，的确不需要化疗，定期随访就足够。与国外相比，中国肺癌患者有喜欢吃药的习惯，但并不能够降低它的发病率。

问：作为30岁左右的女性，近几年在朋友、同事及家人中都发现了女性肺腺癌病人，大家都有点恐惧，除了每年一次低剂量螺旋CT，对女性朋友还有什么提醒吗？

答：不吸烟的肺癌的确发现越来越多，但这绝不是说吸烟不得肺癌，不吸烟反而得肺癌。其实肺癌的高发年龄是在40岁以后，只不过30岁左右的女性得肺癌比较震惊，其实不用那么恐慌。

问：肺癌晚期放了支架还能手术吗？

答：微创的治疗方式的确能在一些晚期肺癌中起到一定的作用，包括冷冻、微波、射频、支架等改善生活质量，延长生命。支架是否能手术，需要带病人到门诊咨询，一般有远处转移或者身体情况较差，不建议手术。

问：晚期肺癌只能活3-12个月吗？

答：有的孤立性转移的晚期患者通过综合治疗有活过五年的病例。

问：

答：胸片发现肺癌的敏感度不高。目前临床不提倡，但可以作为术后的围手术期的检查。

问：如何筛查肺癌？

答：老百姓现在想用一滴血或者一口痰来简单筛查肺癌，目前还没有非常好的检查标志物。目前最成熟的方式是低剂量螺旋CT。

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