2019年美國癌症研究協會(AACR)年會於2019年3月29日—4月3日在美國亞特蘭大舉行。AACR年會是世界上規模最大的癌症研究會議之一，今年AACR大會主題為“綜合性癌症科學•全球影響•個性化患者護理”。今年AACR大會上公佈的兩項關於免疫聯合治療的研究進展——新輔助免疫聯合治療用於頭頸部癌和免疫聯合治療用於晚期惡性腫瘤的兩項最新研究進展，研究詳情如下：
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摘要CT182
頭頸部癌的新輔助免疫放射治療（NIRT）：手術切除前PD-1抗體聯合立體定向放射治療（SBRT）的I/ Ib期臨床研究
研究背景：
局部晚期HPV相關口咽癌的標準治療包括放化療或手術，然後進行輔助放療+/-化療。標準治療為這類患者提供了較高比率的長期生存，但與顯著的亞急性和長期發病率相關。因此，正在努力探索可替代的治療方法。SBRT聯合PD-1抗體治療可能在HNSCC中的抗腫瘤免疫反應方面發揮特別的作用。I期NIRT臨床研究（NCT03247712）探討了新輔助納武利尤單抗+SBRT單抗用於p16陽性口咽癌或HNSCC患者的安全性和有效性。
研究方法：
研究納入符合輔助RT治療的臨床適應證，或腫瘤大小不適合手術的p16陽性口咽癌或未知原發性HNSCC患者。患者手術前接受納武利尤單抗單抗240mg （靜脈注射，Q2W，3個週期），同時SBRT照射範圍為 GTV+3mm，納武利尤單抗兩個劑量隊列1和2分別每天8Gy x5（M-F）和逐步降低的8Gy x3（M，W，F）。進行SBRT治療後5周進行手術，術後4周開始進行輔助治療納武利尤單抗 480mg（靜脈注射，Q4W，3個週期）。主要終點是不到33％的患者計劃外手術延遲，次要終點是病理緩解。
研究結果：
沒有計劃外手術延遲發生。所有患者在術前都有影像學證據顯示腫瘤縮小，但沒有患者顯示經RECIST評估的完全緩解。值得注意的是，8Gy x 5隊列（5/5）的病理完全緩解率為100％，8 Gy x 3隊列（4/5）的病理完全緩解率為80％，其餘患者達到主要病理緩解（MPR）（殘留的活性腫瘤不到10％）。在兩個隊列組中均觀察到術後3級不良事件，但8Gy×5隊列組毒性更高。未觀察到4級或以上不良事件。值得注意的是，在50％（5/10）患者中觀察到2級腎上腺皮質功能不全，這比之前報道的PD-1抗體治療復發/轉移性HNSCC的發生率更高。另外，HNSCC患者中沒有發生與標準輔助放射相關的口腔乾燥或味覺喪失。如前所述，組織緩解以強力炎症浸潤和膽固醇分解為特徵。使用流式細胞術和轉錄組測序分析循環免疫細胞、基線組織、RT結束後活檢和手術標本以分析隨時間變化的免疫學特徵。沒有局部或遠處轉移發生，但中位隨訪時間小於1年。
研究結論：
在這項I期臨床研究中，新輔助PD-1單抗聯合SBRT（GTV+3mm，8Gy x5或8Gy x3）並沒有延遲手術治療。在10例患者中均觀察到有效的抗腫瘤反應（CR=9，MPR=1）。高緩解率和低毒性更支持放射治療8Gy x3治療劑量。該研究為局部晚期p16陽性口咽癌治療方案的轉變提供了基本證據。
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摘要CT183
MBG453±spartalizumab（PDR001）用於晚期惡性腫瘤患者的I / II期臨床研究
研究背景：
人源化IgG4單克隆抗體MBG453和spartalizumab分別阻斷TIM-3與PtdSer和PD-1與PD-L1/2的結合。臨床前研究顯示，共同阻斷TIM-3和PD-1具有協同抗腫瘤效應。本次AACR大會報道了I~Ib/II期臨床研究劑量遞增階段MBG453±spartalizumab用於轉移性實體瘤患者的結果（NCT02608268）。
研究方法：
轉移性癌症患者接受MBG453單藥靜脈注射（80~1200 mg Q2W或Q4W），或MBG453（20~800 / 80~1200 mg）+ spartalizumab（80~240 mg / 80~400 mg）聯合治療（Q2W / Q4W）。
研究結果：
截至2018年7月26日，87例患者接受MBG453單藥治療，其中，14％患者之前接受過PD-1/ PD-L1治療，常見腫瘤（≥9％）如下：胰腺癌（11％），肉瘤（10％）和結直腸癌（9％）。86例患者接受MBG453 + spartalizumab聯合治療，其中，27％患者之前接受過PD-1 / PD-L1治療，常見腫瘤（≥6％）如下：黑色素瘤（8％），NSCLC(7％)，CRC( 7％)和卵巢癌(6％）。在MBG453（240mg Q4W）+spartalizumab（80mg Q4W）聯合治療的胸腺瘤中報道了一例4級重症肌無力不良事件。
MBG453治療組和MBG453 + spartalizumab治療組分別有40％和59％的患者發生治療相關不良事件，分別在0％和11％的患者患者中發現3/4級不良事件。最常見的不良事件疲勞（≥10％）分別為10％和15％。MBG453 800mg Q4W和MBG453 800mg + spartalizumab 400mg Q4W被確定為II期推薦劑量（RP2D）。
MBG453單藥治療患者中有25/87（29％）患者達到穩定疾病（SD），其中，常見腫瘤如下：肉瘤 5例，乳腺癌、CRC、卵巢癌、膽管癌和NSCLC患者各2例。4例（共25例）SD患者之前接受過PD-1 / PD-L1單抗治療。在聯合治療組中，4例（共86例，5％）產生部分緩解。聯合治療組中有34/86（40％）患者達到SD，其中，常見腫瘤如下：黑色素瘤5例，卵巢癌3例和尿路上皮癌3例，10例（共34例）SD患者之前接受過PD-1/PD-L1抗體治療。轉錄組測序和組織活檢顯示聯合治療後IFN-γ相關基因的有藥效學增加趨勢。
結論：
MBG453 + spartalizumab具有良好的耐受性和初步的抗腫瘤活性。選擇MBG453 800mg Q4W和MBG453 800mg + spartalizumab 400mg Q4W可作為RP2D。
參考文獻：
1. Neoadjuvant immuno-radiotherapy (NIRT) in head and neck cancer: Phase I/Ib study of combined PD-1/SBRT prior to surgical resection. Abstract CT182
2. Phase (Ph) I/II study of MBG453± spartalizumab (PDR001) in patients (pts) with advanced malignancies. Abstract CT183
2019 AACR 專題
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