圖1 比爾.蓋茨參加冰桶挑戰。（圖片來源YouTube）
2014年夏天，一場名為冰桶挑戰的活動風靡全球，各界大咖和普通百姓都參與其中，吃瓜群眾們也藉此機會認識了一種被稱為“漸凍症”的疾病。漸凍症在醫學上被稱為肌萎縮性側索硬化症，簡稱ALS，由於患者會逐漸失去四肢甚至全身的運動能力，就像被漸漸凍住一樣，因此被形象地稱為漸凍人，冰桶挑戰的出發點便是想讓參與者通過這瞬間的透涼體驗一下漸凍人的身體感受。在與漸凍症鬥爭了55年後，著名理論物理學家霍金於2018年3月14日去世。這又再次引發了大眾對漸凍症的關注。
漸凍症是怎麼產生的？
漸凍症和更常見的老年痴呆症、帕金森氏症一樣，都屬於神經退行性疾病。這類疾病總會伴隨著大腦中一類特定神經細胞的逐漸死亡，從而造成相應功能的喪失。在漸凍症中，這種死亡的細胞便是支配肌肉功能的運動神經元。
漸凍症病程進行較快，一旦初始症狀出現後，患者多在3-5年去世。目前臨床上沒有可以有效控制漸凍症的藥物。由於漸凍症的嚴重性，這常常被稱為最令人恐懼的神經退行性疾病。大約有10%的漸凍症患者是由特定基因的突變造成，並可以在家族中遺傳。而絕大多數漸凍症是散發性的，也就是說不是遺傳性的，疾病的誘因並不清楚。
1993年，科學家發現了第一個和漸凍症相關的基因：SOD1，它的突變會導致漸凍症。之後十多年中，SOD1都是唯一被發現的漸凍症致病基因。近年來，隨著基因測序技術的飛速發展，科學家們陸續發現了大約30個和漸凍症有關的基因（圖2），這些基因可以解釋大部分家族性以及部分散發性漸凍症患者的發病原因。
圖2 漸凍症致病基因發現史。每個小球代表一個和漸凍症有關的基因，球越大代表影響的患者越多。（圖片來源：resident360.nejm.org）
知道了漸凍症的致病基因，科學家便能以此為突破口順藤摸瓜，深入研究這些基因所參與的生物學過程，並分析它們造成漸凍症的原因，從而最終能夠“對症下藥”，設計出合理的治療策略。
細胞物質運輸與漸凍症
細胞是一個微型的世界，與人類社會一樣，在細胞內外、細胞內的不同結構間也存在著密集的物流系統。考慮到運動神經元的“幅員遼闊”（可長達一米），這種物質運輸便尤為關鍵。很多研究發現，漸凍症患者的運動神經細胞內多個位置的物質運輸出了問題。
其中，細胞核上的核孔，就像是城門的守衛一樣，行使著物流檢查的功能，管理著細胞核內外的物質運輸。近年來的研究發現，在漸凍症病人的細胞中，細胞核上的核孔喪失了守衛的能力，最終造成細胞之城的混亂和崩潰。
圖3 左圖為細胞結構（圖片來源：Science）；右圖為放大的核孔結構。（圖片來源：directorsblog.nih.gov）
垃圾清除與漸凍症—固態聚集的清除
在細胞王國內，蛋白、核酸（DNA、RNA）就是一個個公民，為了行使具體的細胞功能，就需要它們“聚眾行事”，形成一種膠狀的形態，事成之後，再好聚好散，各奔東西。然而，天有不測風雲，有時這些蛋白、RNA會抱得太緊，無法分開，變成了一種固狀的形態。這種固態的聚集還會綁架其它蛋白和核酸加入，擾亂細胞的正常功能，並最終造成細胞死亡。為了應付這種情況，細胞內有一套專門的垃圾清除和回收系統，會檢測這種聚集，並將其分解、消化。
近年來的研究表明，漸凍症的一些致病基因都和這種頑固的聚集有關，其中一類是“肇事者”：促進聚集的形成；另一類則是不稱職的“管理者”：削弱了垃圾清除系統，造成聚集不能被分解。
圖4 漸凍症致病蛋白的相位變化。蛋白在某些情況下為了執行正常功能需要聚在一起形成膠狀結構，但一些致病的基因突變會把膠相轉變為難分解的固相。（圖片來源： Cell。）
垃圾清除與漸凍症——錯誤mRNA的清除
細胞內除了固態聚集外，還有多種其它類型的有害垃圾，例如一些含有錯誤信息的信使RNA（mRNA）。最近，來自中科院神經科學研究所的徐進研究員團隊在國際期刊《大腦》上發文，表示mRNA的清除也和漸凍症相關。
在漸凍症患者腦內，mRNA的安檢處理系統遭到了破壞，錯誤mRNA的積累最終會造成細胞的死亡。有沒有辦法可以修復這個問題呢？通過細緻的研究，他們意外地發現一個原先用於治療哮喘的藥物竟然可以重啟這套安保系統，並在細胞和小動物模型中展現出神奇的保護作用。
目前相關的發明專利正在審批之中，如果今後這個方法在更多的實驗能表現治療作用，那就可以轉化到臨床治療中，成為一個“老藥新用”的典型案例。希望這是一個從發現新的基因，到理解其功能和致病機理，並最終通向新的治療方案的完美科學故事。
圖5 名叫NMD的紅衣女俠劍斬錯誤mRNA，與造成ALS的C9orf72惡棍對抗。（圖片來源：徐進實驗室）
對於漸凍症的治療，現在是一個機遇和挑戰並存的時代，相信通過科學家和醫生們的不懈努力與親密合作，在不久的將來能將溫暖的春風帶給漸凍人，幫助他們慢慢解凍。
來源：中國科學院神經科學研究所/腦科學與智能技術卓越創新中心
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