在眾多惡性瘤種中，肺癌由於發病率和死亡率最高，屢被提及。不過，
肺癌其實並不僅僅是一種疾病，而是一組疾病。按照分子病理學理論，肺癌大致包括非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌佔絕大多數（約有85%），而非小細胞肺癌（NSCLC）又可進一步細分為三類亞型，分別是肺腺癌、肺鱗癌和大細胞肺癌[1]。
從總體發病率來看，肺腺癌最為常見，佔非小細胞肺癌的“半壁江山”，次之為肺鱗癌，其發病多與吸菸和空氣汙染有關，佔20%～30%[2]。
可以說，相較於肺腺癌，肺鱗癌是更為“小眾”的病理亞型。
可別看“小眾”，肺鱗癌也是來勢洶洶——由於癌細胞大多長在肺部氣管，當癌細胞侵襲到一定程度就會漲破氣管，導致毛細血管或大血管破裂，使患者不停咳血。
隨著癌細胞這群“滋事分子”的隊伍日漸壯大，患者的血管將持續被破壞，溢出的血液容易堵塞氣管，致使患者出現呼吸困難和阻塞性肺炎，最終引起死亡[3]。
現今，治療肺腺癌的靶向藥物日新月異，它們是否能“套用”在同樣兇猛的肺鱗癌呢？眾所周知，要想用上靶向藥，就得先找到致癌驅動基因“靶點”。
以EGFR基因突變為例，肺腺癌患者突變的概率約為48%，而肺鱗癌患者僅有大約3%～6.92%的突變率[4-5]，這說明對於肺鱗癌患者，臨床上難以找到明確的EGFR靶點來進行靶向治療，尤其當患者病情進展到晚期，手術機會較低，醫生通常都會建議含鉑雙藥化療作為晚期肺鱗癌的一線治療方案。
遺憾的是，晚期肺鱗癌患者大多病情較重，一線治療預後較差，而二線治療可選擇的藥物較少。
眼看近年來針對肺腺癌的靶向藥物研發不斷取得突出進展，難道肺鱗癌就“無緣”靶向治療？
常言道，柳暗花明又一村。雖然EGFR基因突變在肺鱗癌較為罕見，但這並不意味著肺鱗癌患者在二線治療階段沒有機會從EGFR靶向藥中獲益。
沒有明確的EGFR靶點，又能用上EGFR靶向藥，這到底是怎麼回事呢？讓我們回到故事的原點——從EGFR基因突變開始說起。
大家所熟悉的EGFR基因突變，其實指的是EGFR基因裡的DNA序列發生改變，諸如常見的EGFR 19號外顯子缺失、21號外顯子突變等。
說的形象些，我們不妨把DNA序列比作一個班級，DNA序列上的每個氨基酸如同班裡的“學霸”，有賴於每位“學霸”的拼搏努力，班級“有序”發展，人體也就自然健健康康；要是不幸混入哪個“學渣”或是“學霸”轉學了，班級從“有序”陷入“無序”，對應人體就是發生癌變。
以上是EGFR基因突變最常見的狀況。除了DNA序列改變，EGFR也有可能存在其他基因變異，包括EGFR基因擴增和EGFR過度表達，什麼意思呢？
EGFR基因擴增相對比較好理解，即DNA序列沒有改變，只是拷貝時重複增加DNA序列的數量。
還是以班級作類比，要知道校園容量是有限的，如果強行復制多個“學霸班”，教室不夠容不下那麼多學生也會出問題。同理，EGFR基因的DNA序列數量過多，人體同樣有癌變的幾率。
而EGFR過度表達和EGFR基因擴增較為類似。首先，EGFR本身是由EGFR基因表達出來的一種正常蛋白，中文名“表皮生長因子受體”，參與細胞的生長和分裂。
根據生物學法則，它需要經過EGFR基因中DNA遺傳編碼信息的層層“轉化”才能發揮生物學作用。因此，如果EGFR基因發生擴增，那麼理論上經EGFR基因出來的EGFR蛋白一定會過度表達。
就目前的臨床發現而言，雖然像EGFR 19號外顯子缺失、21號外顯子突變這類DNA序列改變的發生率在肺鱗癌中較低，但EGFR的基因擴增和EGFR過度表達卻比較常見[6,7]。
多項研究顯示，肺鱗癌中EGFR基因擴增和蛋白質過度表達顯著高於肺腺癌[8]。
除此之外，其他ErbB家族受體變異也與肺鱗癌的發生存在一定關聯[7]。
事實上，“表皮生長因子受體”並不是只有EGFR一個成員，而是擁有著一個龐大的家族，簡稱
ErbB家族，包括 HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。
通過近年的這些研究，我們可以發現，肺鱗癌相較於肺腺癌，更容易受EGFR多種基因突變和多種驅動基因影響。這一全新認知為臨床二線治療提供了新的指引，也就是說，患者可能需要考慮“多靶點”的治療方案。
那麼，我們不妨來盤一盤，在所有的EGFR-TKI靶向藥中，誰最有可能抑制“多靶點”呢？
答案揭曉！
第二代阿法替尼是少數的不可逆地完全阻斷整個ErbB家族的EGFR靶向藥。相較於一代靶向藥，阿法替尼能夠靶向整個ErbB家族，對包括EGFR、HER2及ErbB4在內的ErbB家族信號傳導都具有更強的抑制作用[9]。
而阿法替尼“一網打盡” ErbB家族的這一屬性，使得它在臨床上廣泛應用於肺鱗癌的二線治療。
一項名為LUX-Lung 8的臨床試驗顯示，對於含鉑方案治療後失敗的肺鱗癌患者，二線治療對比使用阿法替尼和一代靶向藥，使用阿法替尼的患者組顯著延長了PFS和OS（分別為2.6月和7.9個月）[7]。
Lux-Lung 8所取得的臨床試驗結果喜人，引發了專家進一步探索阿法替尼在真實世界中的治療有效性。
自2012年始，Lux-Lung 8研究在全球挑選了多個研究中心，對795例肺鱗癌二線治療患者進行跟蹤和回訪，其中有398例接受阿法替尼治療，397例接受一代靶向藥治療。
數據顯示，在接受超過12個月阿法替尼治療的患者中，中位OS達21.1個月，中位PFS為16.6個月[10]，足以顯見阿法替尼能夠有效延長患者生存期、改善其生活質量。
需要承認的是，雖然肺鱗癌較為“小眾”且分子病理學複雜，但它並非與靶向治療“無緣”，患者在二線治療階段依然有靶向治療的機會。
隨著Lux-Lung 8研究在真實世界中不斷呈現更有力的數據，阿法替尼已日益成為全球二線鱗癌靶向治療的新選擇。在國內，這一適應症也早已獲批且納入醫保，有望切實惠及更多肺鱗癌患者。
參考文獻：
[1] 李治中.深呼吸：菠蘿解密肺癌.清華大學出版社. P42
[2] Kim HS, Mitsudomi T, Soo RA, et al. Personalized therapy on the horizon for squamous cell carcinoma of the lung [J]. Lung Cancer, 2013, 80(3): 249-255.
[3] Socinski MA, Obasaju C, Gandara D, et al. Clinicopathologic features of advanced squamous NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2016, 11(9): 1411-1422.
[4] Ali, S. et al. OA 18.03 Genomic Profiling Reveals Hedgehog Pathway Alterations in Vismodegib Sensitive Lung Squamous Cell Carcinoma. Journal of Thoracic Oncology, Volume 12, Issue 11, S1796
[5] Sun Y, Yin X, Wen MM, et al. EGFR mutations subset in Chinese lung squamous cell carcinoma patients. Mol Med Rep. 2018;17(6):7575–7584. doi:10.3892/mmr.2018.8859
[6] Hirsch FR et al. J Clin Oncol.2003;21:3798–807
[7] Soria JC, Felip E, Cobo M, et al. Afatinib versus Erlotinib as second ⁃ line treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung (LUX-Lung 8): An open-label randomised controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015, 16(8): 897-907.
[8] 陶丹, 石遠凱, 韓曉紅. 肺鱗癌分子靶點研究進展 [J] . 中華病理學雜誌,2015,44(6): 433-437. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2015.06.022
[9] Xu Y, Ding VW, Zhang H, Zhang X, Jablons D, He B. Spotlight on afatinib and its potential in the treatment of squamous cell lung cancer: the evidence so far. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:807–816. Published 2016 May 24. doi:10.2147/TCRM.S92996
[10] Yang J et al. ELCC 2017. Poster #102
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