近日，致力于开发下一代程序化T细胞疗法用于癌症治疗的生物制药公司
Autolus Therapeutics宣布，美国FDA已授予其CD19 CAR-T产品（AUTO1）孤儿药称号，用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。
Autolus董事长兼首席执行官Christian Itin博士说:“我们很高兴AUTO1获得针对急性淋巴细胞白血病的孤儿药指定。从我们正在进行的研究中报告的数据来看，我们已经看到了很强的缓解率和出色的CAR-T细胞扩展和持久性，而没有诱导高级别CRS（细胞因子释放综合征），这是一个严重的不良事件，影响了大量患者目前可用的CAR T治疗。我们期待在今年年底向ASH提交有关AUTO1的数据。”
急性淋巴细胞白血病(ALL)
急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病，以B细胞最常见；异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。
这种快速发展的血液B细胞恶性肿瘤，有相对较高的肿瘤负荷，若不及时治疗，可能在几个月内致命。根据美国国家卫生研究院国家癌症研究所的数据，到2019年，预计将有5930个新病例和1500个相关死亡病例。患者主要是儿童，也影响成年人，大约60%的病例发生在20岁以下。
尽管诱导化疗的反应率很高，但只有30 - 40%的成年患者能获得长期缓解。同样，儿童患者对一线治疗(联合化疗)反应良好，但10-20%的患者化疗耐药疾病复发，导致高风险复发或难治性ALL的儿童患者的需求明显未得到满足。
突破传统的CD19 CAR-T疗法
CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD19。目前上市的两款CAR-T疗法，也都是以CD19为靶点，分别是诺华的Kymriah (tisagenlecleucel，CTL019)，用于治疗25岁以下的难治复发性B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）患者，以及Kite Pharma的Yescarta（axicabtagene ciloleucel），用于成人复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
CD19 CAR-T细胞治疗白血病和淋巴瘤，其疗效取决于CAR-T细胞的植入和扩增。然而，CAR-T细胞的快速活化和扩增可导致CRS，这在某些情况下可能危及生命，特别是对于老年患者和肿瘤负荷较高且耐受性差的患者。此外，CAR-T细胞的过度活化可能导致细胞耗竭并限制其持续性。
AUTO1是以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法，被设计为具有快速结合动力学的CD19，允许CAR-T细胞有效识别癌细胞，并注射细胞毒性蛋白启动细胞自我破坏过程、快速解离，然后再去结合下一个癌细胞。这个过程也被称为“连环杀手”。相比较于传统的anti-CD19 CAR-T细胞疗法，AUTO1具有相同的结合率和更快的解离率，避免长期驻留在靶细胞上以避免CAR-T细胞的过度活化，并减少毒性和CAR-T细胞衰竭。这使得AUTO1能在保持相似水平疗效的同时，具有更高的安全性。
Autolus2018年与UCL Business（UCLB）签署了一项许可协议，从而获得了AUTO1的全球开发和商业化权利，用于治疗B细胞恶性肿瘤。AUTO1目前正在两项一期研究中进行评估，一项在儿童ALL，另一项在成人ALL。2019年2月19日，大奥蒙德街医院（GOSH）的骨髓移植和伦敦大学学院（UCL）大奥蒙德街儿童健康研究所Persis Amrolia教授展示了Autolus Therapeutics正在进行的第1期CARPALL试验的最新数据，AUTO1在安全性和功效性上都取得了积极的结果。
- 从国内CAR-T市场看CD19靶点的竞争格局
国内CAR-T技术相对国外起步较晚，但近年来发展迅猛，无论是国内自主研发还是国外制药企业在中国市场进行布局，都逐步形成了国内CAR-T疗法开发激烈的竞争格局。而这其中CD19作为研发最成熟的一个靶点，以此为目标的CAR-T开发尤为激烈。随着10月30日诺华的CAR-T疗法Kymriah在中国的临床试验申请获得默示许可，国内迎来了第10家获得CD19 CAR-T临床批件的企业；而CAR-T产品在中国获IND受理的企业总共是20余家，以CD19为靶点的企业就占据将近一半。
致力开发更安全有效的CAR-T
2016年，Autolus为开发新一代CAR-T疗法募集超一亿美元，慢慢进入大众视野；2018年6月，首次公开募股中募集了1.604亿美元在纳斯达克上市。它是2018年Endpoints News最看好的11家生物制药企业之一，也是《Gen》2019年3月评选的全球十大肿瘤免疫初创公司之一，称得上是CAR-T研发企业中的一匹“黑马”。
Autolus有着不小的目标，致力于开发出比如今已经上市的或处于申请阶段的CAR-T疗法更安全有效的新一代疗法用于治疗血液瘤以及实体瘤。该公司使用专有和模块化T细胞编程技术，设计精确定位的、可控制的和高活性的T细胞疗法，旨在更好地识别癌细胞，打破其防御机制并消除这些细胞。目前，该公司有10款在研CAR-T细胞产品，其中已有5款CAR-T候选产品进入临床试验阶段。
▲ 研发管线（图片来源：Autolus公司官网）
- AUTO2
同时靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的一种CAR-T细胞疗法，其中BCMA是在大部分多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞表面表达的抗原，而在相同的癌细胞上除了靶向BCMA之外，同时靶向TACI将会使更多的患者从CAR-T疗法中获益。不会让BCMA表达下调或丢失的患者处于癌症复发的风险中。
▲ TACI/BCMA(图片来源 Nature)
而一般来说，TNF的另一受体TACI在骨髓瘤细胞上很少表达，但由于多发性骨髓瘤疾病本身的异源性特点，仍有一些骨髓瘤细胞表达TACI超过BCMA，就这点而言，其具有可以解决抗原逃逸的潜能。
▲精确、受控、高活性的CAR-T细胞产品
(图片来源 Autolus官网)
另外，AUTO2还携带了RQR8安全开关，允许用单次高剂量的利妥昔单抗(rituximab)消除T细胞。2017年9月，Autolus宣布在其针对MM(多发性骨髓瘤)的首例双重靶向CAR-T细胞疗法已经完成了1/2期临床试验中的第一剂量队列研究。
- AUTO3
针对复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和儿童ALL的第一个双靶点T细胞疗法AUTO3，包含有靶向B淋巴细胞抗原CD19和CD22的两种独立的CAR。对于以上提到的两种适应症，公司2017年第三季度已经开始单独进行了AUTO3的1/2期临床试验 。
其中，临床研究的第一部分是为了确定儿童ALL和成人DLBCL患者对AUTO3的最大耐受剂量并建立推荐剂量。第二部分是扩张阶段，以进一步评估该推荐剂量下的安全性，耐受性以及临床活性。今年3月底，Autolus公布了AUTO3在儿科ALL患者中开展的I /II期 AMELIA试验的最新积极结果。另外，除了单药治疗外，研究人员还在ALEXANDER(针对DLBCL)研究中评估AUTO3与检查点抑制剂短期联合用药的治疗效果。
今年4月，FDA授予AUTO3治疗ALL的孤儿药资格认定，或有潜力成为治疗儿童ALL的best in class疗法。
- AUTO4
以TRBC1为靶点的针对外周T细胞淋巴瘤的的T细胞疗法，在此之前，关于anti-TRBC1 CAR-T，该公司在权威学术期刊《Nature Medicine》上发表了一篇重磅文章，详细阐述了针对T细胞淋巴瘤患者治疗的独特靶向策略。临床前研究结果显示：其在T细胞淋巴瘤的小鼠模型中识别并杀死了正常和恶性TRBC1而不包括TRBC2 T细胞。与靶向整个T细胞群体的非选择性方法不同，这种方法根除了一部分含有恶性肿瘤的T细胞，同时保留了健康的T细胞亚群以维持正常的细胞免疫功能
- AUTO6
AUTO6是以GD2为靶点的T细胞疗法，用于治疗成神经细胞瘤。AUTO6的1期临床试验由英国癌症研究中心(CRUK)赞助和开展，初步数据显示其在该实体瘤适应症中具有抗肿瘤活性。在AUTO6的基础上，公司开发了其下一代候选产品AUTO6 NG，其中包含额外的编程模块，通过延长持久性和使修改后的T细胞抵抗免疫抑制来增强其功能。AUTO6 NG的增强特性，使其有可能适用于治疗表达GD2的实体瘤，包括神经母细胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、软组织肉瘤等。
预计AUTO6 NG的1/2期临床试验将会在2020年启动。在2019年11月6日至10日举办的第34届癌症免疫治疗协会(SITC)年会上，Autolus Therapeutics将展示AUT06 NG的临床前数据，海报展示将突出AUTO6 NG在实体肿瘤适应症中的可行性、安全性和有效性的临床前数据。
展望
肿瘤免疫疗法改变了癌症的治疗方式，基于CAR-T疗法的疗效和市场前景，其开发和布局一直是各药企的必争之地。已上市的两款CAR-T开拓了此类疗法的市场，也某种程度指明了后续研发需要改进和突破的方向。Endpoints News曾评论Autolus公司就处在CAR-T疗法第二轮创新的最前线。目前该公司针对ALL已有两款CAR-T产品被FDA授予孤儿药称号（AUTO1和AUTO3），未来能否脱颖而出，我们拭目以待！
参考出处：
1.https://www.biospace.com/article/releases/autolus-therapeutics-receives-fda-orphan-drug-designation-for-auto1-for-treatment-of-acute-lymphoblastic-leukemia/
2.https://www.biospace.com/article/releases/autolus-therapeutics-to-present-preclinical-data-on-aut06ng-at-the-sitc-annual-meetingposter-presentation-will-highlight-preclinical-data-regarding-feasibility-safety-and-efficacy-for-auto6ng-in-solid-tumor-indication/
3.https://www.genengnews.com/a-lists/top-10-immuno-oncology-startups/
4.https://endpts.com/autolus-engineers-a-100m-plus-ipo-for-itself-as-it-blueprints-a-new-generation-of-better-safer-cell-therapies/
5.https://endpts.com/the-endpoints-11-a-group-of-disruptive-upstarts-on-a-do-or-die-mission-to-launch-new-meds/
6.Autolus公司官网
7.SEC.gov
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