▎學術經緯/報道
最新一期《自然》雜誌上，加州大學洛杉磯分校（UCLA）的一支研究團隊帶來一項幹細胞領域的重要進展。
研究小組鑑定出了人類血液幹細胞的關鍵調節因子，激活後可以顯著提升血液幹細胞在體外的自我更新能力。可移植的血液幹細胞增多，意味著白血病等血液癌症、諸多遺傳性血液疾病的治療有望在將來得到極大改善。
血液幹細胞，也叫造血幹細胞。它們在骨髓中可以自我更新，並分化產生紅細胞、白細胞、血小板等各種類型的血細胞。正因為有血液幹細胞的存在，治療血液疾病或免疫系統疾病時，骨髓移植可以為患者帶來新生。
儘管骨髓移植的治療策略已經在幾十年裡挽救了無數生命，然而它的侷限性也很明顯：找到適合的骨髓捐獻者就不容易；移植到患者體內的細胞可能會遭到免疫系統的排斥；而且，造血幹細胞的數量有可能不夠，不足以成功治療疾病。
為了打破這些治療侷限，一些科學家早就設想在實驗室條件下調控血液幹細胞，例如用基因工程改造患者自身的血液幹細胞，或者控制多能幹細胞（分化能力更強的幹細胞）產生血液幹細胞。
然而，他們遇到了一個極大的障礙：從骨髓中取出的血液幹細胞放入培養皿後，很快就會失去自我更新能力，然後要麼死亡，要麼分化為其他血細胞。
如何才能控制人類血液幹細胞在體外環境保持自我更新？“我們必須克服這一障礙才能推動這個領域向前發展。”研究血液幹細胞已有二十多年的Hanna Mikkola教授說。
▲Hanna Mikkola教授和Vincenzo Calvanese博士是這項研究的主要作者（圖片來源：UCLA Broad Stem Cell Research Center）
為此，Mikkola教授和Vincenzo Calvanese博士領銜的研究小組開始分析，在把血液幹細胞放入培養皿培養後，它們在失去自我更新能力時會關閉哪些基因，特別是在分化為紅細胞、白細胞等特定的血細胞時會關閉哪些基因。
從分析結果中，他們發現有個基因的表達與血液幹細胞的自我更新潛力密切相關：MLLT3。這個基因編碼的蛋白在人類胎兒、新生兒和成人的血液幹細胞中非常豐富，為血液幹細胞維持自我更新能力提供必要指導，與其他調節蛋白共同作用，使血液幹細胞保持細胞分裂。
然而，在體外培養條件下，這種關鍵調控因子的活性大大下降。
既然如此，如果恢復MLLT3蛋白的水平，是不是可以幫助培養皿中的血液幹細胞維持自我更新能力呢？實驗結果驗證了研究人員的猜想。
利用特殊修飾的病毒作為遺傳信息的載體，他們把一個活躍的MLLT3基因送入血液幹細胞。果然，提高MLLT3的表達後，培養體系中可移植的功能性血液幹細胞至少可以增加12倍！
“考慮到治療一名患者所需的血液幹細胞數量，這是一個很大的數目。” Mikkola教授說。
▲過量表達MLLT3基因後，體外培養的可移植血液幹細胞數量顯著增加（圖片來源：參考資料[1]）
更重要的是，研究人員認為不僅要關注數量上的增加。他們在論文的討論部分指出，由於細胞分裂本身總會帶來突變的風險，更快、更大的數量擴增並不是目標，而是更希望血液幹細胞以安全的速率自我更新。此次實驗結果顯示，激活MLLT3沒有因為增殖過多或突變產生可能導致白血病的異常細胞。
在確定MLLT3為“血液幹細胞的維持因子”之後，研究人員表示下一步還要找出哪些蛋白質和基因影響MLLT3的開關，以及如何用培養成分對其控制。有了這些信息，可以無需使用病毒載體，而是用對人體更安全的方法來調控MLLT3，將來應用於臨床環境。
[1] Calvanese, V., et al. (2019) MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment. Nature doi: 10.1038/s41586-019-1790-2
[2] Researchers identify protein that governs human blood stem cell self-renewal. Retrieved Nov. 29, 2019, from http://newsroom.ucla.edu/releases/protein-governs-human-blood-stem-cell-self-renewal?_ga=2.48370982.1459563642.1574994832-555315248.1574994832
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