結直腸腺瘤和結直腸癌的預防是公共衛生的重要目標。本研究由國內學者發起，旨在探討黃連素對預防結直腸腺瘤復發的臨床潛力和安全性，獲國家自然科學基金資助。
研究背景
大腸癌是僅次於肺癌和乳腺癌的第三大常見癌，是全球主要健康負擔之一。幾乎90％的結直腸癌都是通過一系列被稱為“腺瘤-癌序列”的改變從腺瘤發展而來，這種演變可長達10年。
結直腸腺瘤的及時檢測及移除能降低結直腸癌的死亡率，但腺瘤的復發十分常見。
此外，東亞地區有著更高的腺瘤複發率，因此，使用化學方式預防息肉切除術後的結直腸腺瘤的復發非常重要。
此前，研究人員已探索了許多藥物作為結直腸腺瘤的一級、二級預防方式的可能性，研究過的藥物包括不限於阿司匹林及其他非甾體類抗炎藥（NSAID）、COX2抑制劑、維生素D、鈣、葉酸和二甲雙胍 。
但由於效果不理想、觀察時間不夠長或存在副作用等種種原因，幾乎沒有藥物能被推薦用於結直腸腺瘤的預防。
在以結直腸癌患者為研究對象的試驗，以及往期動物試驗中發現的證據均提示特定細菌菌群可能促進結直腸癌的發生。
國內學者之前的研究也提示晚期結直腸腺瘤患者的腸道菌群存在結構失衡。
因此，針對腸道菌群的療法可能是潛在的預防和治療結直腸癌的潛在方法。
黃連素（苄基四羥基喹啉，從草本植物黃連中提取而得）是一種中草藥，在我國境內用於治療腹瀉和腸炎已久。
黃連素的抗腫瘤效用最初是在動物試驗中得以被發現，在試驗中，黃連素展現出了調節腫瘤微環境、阻止腫瘤發生相關途徑被激活的功能。此外，之前的動物研究也提示黃連素能通過改變微生物群的結構來預防小鼠結直腸癌的發生。
近年來，黃連素也被證明對II型糖尿病和血脂異常有效，耐受性佳且副作用小。
因此，國內學者發起了多中心隨機對照試驗，以探究黃連素在預防結直腸腺瘤復發的臨床潛力和安全性。
研究方法
這項雙盲，隨機，安慰劑對照試驗是在我國六個省的七所醫院（多中心）進行的。
研究人員招募了年齡在18-75歲之間，6個月內接受了息肉切除術，且組織學證實存在1-6個結直腸腺瘤的患者。這些患者被按照1：1的比例隨機分配至黃連素組（組員須接受黃連素0.3克/次，2次/天）或安慰劑組。
入組後一年，患者將接受第1次內鏡檢查，若未檢測到腺瘤的存在，則在入組後第二年將接受第2次內鏡檢查。研究持續至最後一名被招募入組的患者完成2年的隨訪。
所有參與者、研究人員、內鏡醫師和病理學家對患者的入組情況均不知情。
主要療效終點是在任何一次結腸鏡檢查中發現腺瘤的復發。
該研究註冊於ClinicalTrials.gov上，編號為NCT02226185，目前試驗已結束。
研究結果
第一名患者於2014年11月14日入組，至2016年12月30日，最後一名患者入組完畢。
1136名近期被診斷出結直腸腺瘤且接受了息肉切除術的患者根據入組條件參與了篩選，28名因腸道準備不足或觀察時間過短而被排除在外。
研究最終包含429名黃連素組的患者與462名安慰劑組的患者（圖1）。
圖1 研究招募流程
兩組患者基線特徵相似，年齡、性別、BMI、既往結直腸腺瘤史、家族史、吸菸史以及結直腸腺瘤的狀況均無明顯差異。
兩組試驗的完成度、結腸鏡檢查的中位時長、中位隨訪時長以及治療依從性也相似（表1，見下）。
表1 兩組患者的基線特徵
沒有患者報告在隨訪期間服用研究禁止的藥物（例如阿司匹林或其他NSAID類藥物、鈣或益生菌）持續2周以上。
最後一位患者完成2年隨訪後，結果發現，黃連素組429名患者中有155名（36%）患者的腺瘤復發，安慰劑組462名患者中有216名（47%）患者的腺瘤復發（RR 0.77, 95% CI 0.66–0.91; p=0.001），提示黃連素降低了腺瘤的復發風險。
在調整了兩組之間基線時晚期結直腸腺瘤（腺瘤復發的強預測因素）的比例區別之後，仍可觀察到黃連素組腺瘤復發風險更低（調整後RR 0.78, 0.66–0.91; p=0.002），如表2所示。
表2 隨訪期間腺瘤和息肉的復發情況
在黃連素組中，15名(3%)患者被檢測出晚期結直腸腺瘤，而在安慰劑組中，26名（6%）患者被檢測出晚期結直腸腺瘤（OR 0.52, 95% CI 0.26–0.99；p=0.05；表 3）。
表3 結直腸腺瘤的檢測情況
在黃連素組中，140名 (33%)患者被檢測出非晚期結直腸腺瘤，而在安慰劑組中，190名(41%)患者被檢測出非晚期結直腸腺瘤（OR 0.66，95％CI 0.50-0.87；p = 0.004）。
隨訪期間未出現結直腸癌。
亞組分析如圖2所示，見下：
圖2 亞組分析
不良事件很少見（表4，見下）。
表4 兩組的不良反應事件
在黃連素組中，便秘症狀的出現比安慰劑組更常見，但差異無統計學意義，只有3名患者（全部來自於黃連素組）因為便秘中斷了試驗。
其餘的4名便秘患者在使用了促動力藥後便秘在1周內得到了緩解。
1名參與者報告血清丙氨酸轉氨酶輕微上升（為正常值的3倍），但在2周後恢復正常。
兩組間血清肌酐水平無差異。
研究結論
這項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，黃連素（0.3克/次，2次/天）可以顯著降低結直腸腺瘤復發的風險。
研究過程中未觀察到嚴重不良事件，即黃連素的安全性良好，今後在臨床中有望成為息肉切除術後的預防性藥物。
醫脈通編譯整理自：
Ying-Xuan Chen, Qin-Yan Gao, Tian-Hui Zou,et al.Berberine versus placebo for the prevention of recurrence of colorectal adenoma: a multicentre, double-blinded, randomised controlled study.Lancet Gastroenterol Hepatol.https://doi.org/10.1016/S2468-1253(19)30409-1.
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