每当国家有灾难和疫情的时候，人们都会希望能找到一-种特效药物来控制相关疾病。就现在湖北的疫情来讲，最重要的工作是积极防控，控制源头、找到有效的防控措施，并积极推进落实;同时积极救治患者，特别是重症、危重症患者。从2003年SARS后，人类又经历了H5N1、H1N1、H7N9、MERS等病毒的肆虐，漫长的17年，国内、外找到了有效的抗病毒药吗?仅仅靠一个月，几天就能诞生有效的抗病毒药物?一个新药的上市耗资巨大，时间漫长，最后还得通过临床试验证实在临床是否有效。
一个药物从发现到临床应用需要多久?
随着新型冠状病毒疫情的势头蔓延，针对多种药物，特别是抗病毒药物迅速开展了体外试验和临床研究。人们期待看到这些药物究竟对于临床轻中、症及重症患者有无疗效，但至今还无一个药物能给出肯定的答案。一个药物从被发现至被应用到临床要经历漫长而艰难的过程:对于新药的研发基本经过了新药的发现(Drug Discovery)、临床前研究(Pre-clinic toxicologystudies)和临床研究(Clinicalstudies)3个重要过程，其中新药的发现和临床前研究主要由研究人员在实验室内完成。临床研究又包括I、II、III、IV期临床研究，所有临床方案必须经过伦理审评委员会的审查通过。在美国，须向FDA提交申请，而在中国则需获得CFDA正式批准方可进入临床。
将新药第一次用于人体以研究新药性质的试验称为I期临床试验，这一阶段临床试验样本量不会很大，受试者为健康志愿者，目的在于观察安全性和药代动力学。随后为了证实药物的临床疗效，需在真正患者身上进行II期临床试验,以获得药物的有效性资料。
III期临床试验通常需要更大样本量的患者，该阶段试验一般对试验药物和安慰剂或已上市药物进行随机对照和双盲试验。在医生严格监控下，进一步获得该药物有效性资料并鉴定副作用。
IV期临床研究会在药物大范围应用后，监测其疗效和不良反应。若已批准上市的药物在此阶段发现严重不良反应，会被监管部门门强制要求加注警告说明，甚至下架。平均下来一个新药的研发要花费十余亿美金之多，而整个流程耗时可达数年，乃至十几年之久。结合当前疫情，我们更普遍看到的是一些抗病毒药物迅速进入I期临床研究，拿到药物有效性结果，实际上，这些药物更符合我们常说的“老药新用”/“老药再开发”(Drug repurposing)的过程。
“老药新用”在临床中并不罕见，甚至可以说很常见。著名的例子包括:原来作为心血管病药物上市的西地那非后来改变适应证成为抗ED药物，还成为新一代肺动脉高压药物。再比如米非司酮原适应证为终止妊娠，新增适应证库欣综合征等等。“老药新用”常常被认为可以降低研发成本，在如此严峻的疫情下，更是可以缩短临床试验时间。尽管当前基于临床经验的“老药”重新开发看起来很诱人，但还是回到我们最初的问题:究竟是否存在特异性的抗新型冠状病毒药物?这些药物的临床试验多针对轻、中症患者，重症患者疗效如何?盲目开发抗病毒药物性价比如何?仍有待考证。
抗病毒药物的体外疗效和安全性应如何评价呢?专业角度，研究者会用EC50(median effective concentration) IC50(halfinhibitory concentration),CC50(half-cytotoxicconcentration)，SI(selectivity index)等指标评价一种药物的抗病毒活性和安全性。
药物研发上市是一个漫长的过程，不管是既往对H1N1、N5N1、H7N9等，还是这次的新型冠状病毒，并没有效的抗病毒药物。最近新英格兰杂志的个案报道引起大家的广泛兴趣。抗埃博拉病毒药物瑞德西韦，近期刚开始进入III期临床实验。
新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版)中再次指出：目前没有确认有效的抗病毒治疗方法。可试用α-干扰素雾化吸入(成人每次500万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次)、或可加用利巴韦林静脉注射(成人每次500mg，每日2次)。
其中，利巴韦林又称病毒唑，属于核苷类抗病毒药物。FDA对其批准的适应症主要应用于成人和儿童(仅雾化吸入)呼吸道合胞病毒感染，而α-干扰素是一种重要的抗病毒细胞因子,可增强免疫对病毒感染细胞的免疫杀伤活性。 既然强调没有确认有效的抗病毒方法，利巴韦林和α-干扰素为何会被反复提及呢?
这就不得不提起其在中东呼吸综合征(MERS)中的临床应用和研究。2014年发表在柳叶刀杂志子刊的回顾性研究发现:利巴韦林和干扰素的联合用药显著减低了重症患者的14天病死率，但不改善28天病死率。用药方案如下：
2019年的一项纳入349例患者的回顾性研究发现，单独使用利巴韦林或单用干扰素亦或二者联合应用，并不降低患者90天病死率，亦不加快病毒清除。关于利巴韦林和α-干扰素在SARS中的应用也有很多研究，一篇系统综述描述:依据多项临床研究的证据，利巴韦林会增加贫血和肝功能损伤等并发症的发生，该研究还总结了α-干扰素不显著改善患者预后。总而言之，这两种药物在冠状病毒肺炎中作用尚不明确。 除利巴韦林和α-干扰素外，第五版诊疗方案再次提及抗病毒药物洛匹那韦利托那韦。我们在临床观察到:洛匹那韦利托那韦会导致部分患者病情加重，有些患者本来不发烧,但在用药后会出现发烧现象。此外还注意到洛匹那韦利托那韦对肝脏、心脏影响较大。目前，关于洛匹那韦利托那韦治疗新型冠状病毒肺炎的临床试验已经完成，相信不久我们将看到初步的疗效评价结果。除洛匹那韦利托那韦,近期另外一种抗埃博拉病毒药物瑞德西韦也脱颖而出，新英格兰杂志报道了美国第一例2019-nCoV患者的康复全过程，该患者在静脉输注瑞德西韦后，第二天患者症状明显改善，这个案例引起了大家对这个药物的兴趣。关于该药物的III期临床试验也正在进行，但其适应症为轻中症患者。
尽管抗病毒药物看似有希望治疗新型冠状病毒肺炎，但有几点仍需我们注意:
1、药物不良反应:许多抗病毒药物具有肝损伤，心肌损伤等副作用，在临床应用时要特别注意监测
2、目前关于抗病毒药物正在进行的临床试验多集中在轻、中症患者中，针对重症患者抗病毒药物是否有效，还需要临床试验来明确
3、病毒耐药性:因为新型冠状病毒比较容易发生变异，大范围给药有可能让病毒在选择压力下变异，产生耐药性。
新冠肺炎抗菌药物使用
自医改以来，国家卫生健康委连续发文严控抗菌药物的不合理使用。即便如此，在临床上还是存在很多不合理使用的情况，在这一次新型冠状病毒肺炎的治疗中同样如此。
抗菌药物主要用于治疗细菌、真菌等微生物的感染，但其在病毒感染患者中的规范使用仍存在很多问题。 《传染性非典型肺炎(SARS)诊疗方案》中指出抗菌药物的应用目的主要为两个。
一、用于对疑似患者的试验治疗，以帮助鉴别诊断。
二、是用于治疗和控制继发细菌、真菌感染。
未使用糖皮质激素治疗且无合并细菌感染证据的轻症SARS患者，原则上不需要使用抗菌药物。对于重症患者特别是在大剂量激素治疗后合并感染可能性大，可适当应用预防性抗菌药物。 中东呼吸综合征(MERS)的诊疗方案及防控指南中提到：尽量避免盲目或不恰当使用抗菌药物，并加强细菌学监测，当出现继发细菌感染时应用抗菌药物。由此可见，对于MERS抗菌治疗应建立在充分的评估和鉴别基础上，避免抗菌药物的滥用。 流感尤其重症流感易导致宿主严重免疫受损或失衡，患者合并感染风险大大增加。一项对有创通气的H1N1患者的回顾性研究显示，ICU入院48h后有38%的患者继发细菌性肺炎。最新的回顾性研究提示17%的患者继发侵袭性肺曲霉菌病(IPA)感染，在免疫抑制的流感患者中IPA的发病率甚至可高达32%。早期识别合并感染及早期经验性治疗对于改善流感患者预后有帮助，所以可酌情应用抗菌药物以预防或治疗。
基于我们在治疗流感患者和冠状病毒肺炎患者的经验，两者合并细菌感染的概率和时机有较大差异。流感患者很多在入住ICU病房时，便已有明确的临床证据证明其合并细菌感染。而本次的新型冠状病毒肺炎患者合并细菌感染的比例相对较低。目前对于严重急性呼吸道感染(SARI)患者，WHO推荐经验性抗菌药物治疗应基于临床诊断(社区获得性肺炎、医院获得性肺炎)。在最近的《冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(第五版)》中强调:避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。因此实验室证据和理性分析，严格合理应用抗菌药物，保证充分治疗的同时避免过度治疗。
本文转载自其他网站，不代表健康界观点和立场。如有内容和图片的著作权异议，请及时联系我们（邮箱：[email protected]）
閱讀更多 健康界 的文章
