1 活檢結果：新冠肺炎患者體內免疫過度激活
2月18日，權威醫學雜誌《柳葉刀呼吸醫學》在線發佈了全球首份新冠肺炎（COVID-19）患者病理報告[1]。雖然患者已經死亡，但是樣本是來自“活檢”。病理結果發現，新型冠狀病毒肺炎病理與SARS和MERS極其相似。
患者的雙肺都有呼吸窘迫綜合徵（ARDS），雙側肺泡都有損傷，伴有細胞性的纖維黏液樣滲出物。雙肺可見間質單核炎性細胞浸潤，以淋巴細胞為主。
對患者的外周血分析，發現CD4和CD8T細胞數量顯著減少，但為超級活性狀態。
這是什麼意思呢？就是免疫T細胞過度激活。
本來是需要免疫系統來殺病毒的，但是過強的免疫功能，也會給正常組織造成傷害。
既怕免疫力不來，又怕它亂來！
前面有一篇文章，盤點過抗病毒治療的進展。對於新冠肺炎來說，抗病毒只是第一步，解決抗病毒感染引起的免疫過激，是第二步。之前提到的羥氯喹，也是用於治療系統性紅斑狼瘡（SLE）、類風溼關節炎（RA）、乾燥綜合徵等免疫性疾病藥物，也有抑制免疫過激的功能 ，目前羥氯喹正在進行臨床試驗，尚不知道是否能顯示出很好的治療效果。
對於免疫過度激活，臨床上常使用糖皮質激素來抑制。
2 糖皮質激素治療：一個有爭議的治療
2月6日，國際權威醫學期刊《柳葉刀》在線發表了一篇評論文章，認為目前並沒有臨床證據，可以支持糖皮質激素對肺損傷的治療[2]。論文的通訊作者J Kenneth Baillie 也是世界衛生組織（WHO）2019-nCoV臨床管理小組成員。
該論文指出，大部分急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合徵都是由宿主過激免疫反應所引起，雖然皮質類固醇可以抑制肺部炎症，但也會抑制清除病毒所需要的免疫反應。
對MERS重症患者的分析發現，使用皮質類固醇激素治療的患者，沒有明顯提高生存率，但是病毒殘存於呼吸道分泌物中的時間更長了。
在SARS患者中，過高劑量使用皮質類固醇，與精神疾病、病毒血症、糖尿病和血管壞死的出現相關。
在目前所報道的新冠肺炎的中，140例患者中有七名（5％）出現了感染性休克，對於這類患者，儘管療效並不確定，但還是可以認為類固醇治療是有用的。但需要指出的是，嚴重低氧血癥者的呼吸衰竭性休克的原因，通常是有創通氣期間的胸腔內壓力升高，心臟供血因此受到阻礙，而非因為血管痙攣。如果出現的是這種情況，類固醇治療不太可能帶來益處。
對此，中國的一線醫生也做出了回應[3]，認為上述研究中的數據，只是說明糖皮質激素“可能存在危害”，並不能確認出現了危害。相反，一項對SARS患者的回顧性分析發現，糖皮質激素的合理使用（低劑量、中等劑量），可以降低重症SARS患者的死亡率，並縮短住院時間，同時也不會導致繼發感染和其他併發症 [4]。
不過，糖皮質激素確實是一把雙刃劍，大劑量糖皮質激素治療新冠肺炎患者確實存在繼發感染、遠期併發症和排毒時間延長等風險。但是對於重症患者來說，如果不使用糖皮質激素，過激免疫反應所產生的大量炎性細胞因子，可以導致肺損傷，並造成疾病的快速進展。
所以在目前的情況下，使用糖皮質激素前需要仔細權衡利弊，只能是在重症患者中使用，而且要考慮使用中小劑量（≤0.5-1 mg/kg/d 甲潑尼龍或同等劑量）和短程（≤7日）。
在復旦大學附屬中山醫院感染病科主任胡必傑提到的上海經驗中，糖皮質激素的使用，是控制在3天之內。
3 IL-6R抗體，可以阻斷細胞因子風暴嗎？
在與免疫過激反應有關的細胞因子中，有一個值得特別注意：IL-6。在使用CAR-T免疫細胞治療白血病的時候，因為大量的免疫T細胞進入患者體內抗癌，殺傷太強，患者也會經歷“細胞因子風暴”。對付這個問題，臨床上使用的是IL－6受體的抗體“託珠單抗”: IL-6要與其受體結合，才能發生功能，
託珠單抗可以封閉IL-6受體，IL-6就無法發生功能。為什麼會想到使用託珠單抗來封閉IL-6的功能呢？
1999年，美國賓夕法尼亞大學進行了一個基因治療的臨床試驗，但是試驗失敗了。由於基因治療要使用病毒載體，患者體內的免疫系統被病毒載體誘導產生了“細胞因子風暴”，結果患者沒有扛過去，當夜高燒，次日凌晨神志不清，4天之後去世。
因為這個失敗的臨床試驗，所有基因治療的臨床研究都不得不停擺。臨床試驗停了，但是對致命的細胞因子風暴的研究沒停。經過仔細分析，研究人員認為其中一個最為關鍵的細胞因子，是IL－6。
有時候，成功所需要的不一定是巨人的肩膀，而是失敗所帶來的認識。在10多年後，當CAR-T治療再次出現細胞因子風暴的時候，賓大的研究者當然不會忘記之前的失敗經驗，確認了患者體內IL－6確實增加了，於是果斷使用託珠單抗，阻斷了IL－6與受體的結合，從而避免了致死性的免疫過激反應。
白血病患者的生命因此被挽救了，而輸入患者體內的CAR-T免疫細胞，也成功將癌細胞清除。託珠單抗雖然不是CAR-T免疫細胞治療的主角，但是如果沒有託珠單抗，CAR-T免疫細胞治療可能無法獲得成功，也許會重蹈10多年前基因治療的覆轍。
4 託珠單抗治療重症新冠肺炎，可能嗎？
對新冠患者的血液分析，確實看到有很多細胞因子的水平增加了。
在最早收治於金銀潭醫院的41個患者中，部分進入ICU的患者有比較高的IL-6水平，整體上ICU患者IL-6水平也明顯高於健康人，但是與非ICU患者沒有顯著差別[5]。
圖：新冠患者體內IL-6水平（圖片來自文獻[5]）
一份對123名中度和重症患者的研究發現，中度患者IL-6水平為13.41pg/ml，重症患者明顯增高，為37.77 pg/ml [6]。雖然統計上顯著，但是絕對值差距並不大。
還有一份研究，納入了40例確診病例，其中有27例輕型 （67.5%），13例重型(32.5%)，對這些患者的免疫細胞丰度和細胞因子血清水平進行了動力學的研究。結果發現，血清中的細胞因子，在輕型患者中波動很小，但是在重型患者中波動比較大。與輕型患者相比，重型患者組IL-6水平都在比較高的水平波動，但在發病16天后，重型患者組IL-6水平開始下降 ［7］。
圖：新冠患者體內IL-6水平的波動（圖片來自文獻[7]）
所以，採樣的時間點，可能影響對IL-6水平的判斷。
中國科大魏海明團隊的研究發現，新冠肺炎患者中的GM－CSF+ T細胞和炎症性CD14+CD16+單核細胞是導致肺損傷的病因。CD14+CD16+單核細胞表達大量的IL-6，如果使用託珠單抗阻斷IL-6，就可以避免肺損傷[8]。
基於這個思路，魏海明團隊和安徽省立醫院的徐曉玲團隊合作開展了臨床研究，使用託珠單抗對重症患者進行治療。
這項臨床研究，登記在據中國臨床試驗註冊中心數據庫，註冊號：ChiCTR2000029765。這是一項針對新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的有效性及安全性的多中心、隨機對照臨床研究。
在探索性的臨床研究中，有11例重症、危重症新冠肺炎患者，其中有重症9例，危重症2例，在治療前均有兩肺瀰漫性病變，並持續發熱（平均約8天）。注射一針託珠單抗之後，9人體溫降至正常，其餘兩人在第二針後體溫也恢復正常。所有患者呼吸功能氧合指數均有不同程度的改善；4例患者肺部CT病灶吸收好轉。在治療兩週之後，第一批11例重症、危重症患者已有10例出院。
託珠單抗是一個類風溼性關節炎（RA）藥物，作為治療藥物，類風溼性關節炎患者需要長期使用託珠單抗，有心血管疾病的風險。但是作為新冠肺炎的治療，患者只需要注射一次或者兩次託珠單抗，相對來說風險很少。
目前接受託珠單抗的患者已經有30多例，據魏海明教授介紹，需要在發現IL-6升高之後，就及時使用託珠單抗治療，治療後的患者均有好轉。在託珠單抗治療之後，患者體內IL-6還是會保持很高的水平，但是因為受體被封閉住了，這些“無家可歸”的IL-6並不會引起太大問題，患者的體溫會很快恢復正常。
託珠單抗的臨床試驗，最早在安徽合肥進行。截至2月24日，安徽省已經無危重症病例了。因為託珠單抗試驗是一個多中心的臨床試驗，目前臨床團隊已經開赴武漢前線。
從現在的數據來看，新冠肺炎有80%的患者都是輕中度症狀，只有20%的為重症、危重症。但是，在危重症患者中，3周內死亡率可以達到60%。
誰能解決危重症患者的問題，誰就是人民的希望。
希望臨床試驗能證明託珠單抗的治療效果。
參考文獻：
1. Xu, Z., et al., Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratorydistress syndrome. The Lancet Respiratory Medicine.
2. Russell, C.D., J.E. Millar, and J.K. Baillie, Clinicalevidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury.The Lancet, 2020. 395(10223): p.473-475.
3. Shang, L., et al., On the use of corticosteroidsfor 2019-nCoV pneumonia. The Lancet.
4. Chen,R.-c., et al., Treatment of Severe AcuteRespiratory Syndrome With Glucosteroids: The Guangzhou Experience. Chest,2006. 129(6): p. 1441-1452.
5. Huang, C., et al., Clinical features of patientsinfected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020.
6. Wan, S., et al., Characteristics of lymphocytesubsets and cytokines in peripheral blood of 123 hospitalized patients with2019 novel coronavirus pneumonia (NCP).medRxiv, 2020: p.2020.02.10.20021832.
7. Liu, J., et al., Longitudinalcharacteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheralblood of SARS-CoV-2 infected patients.medRxiv, 2020: p.2020.02.16.20023671.
8. Zhou,Y., et al., Aberrant pathogenic GM-CSF+T cells and inflammatory CD14+CD16+ monocytes in severe pulmonary syndrome patients of a new coronavirus.bioRxiv, 2020: p. 2020.02.12.945576.
（作者：張洪濤，筆名“一節生薑”。賓夕法尼亞大學醫學院病理及實驗醫藥系研究副教授，研究領域：癌症的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什麼呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。僅提供科普知識，具體診斷和治療方案，請相信正規三甲專科醫院的醫生。）
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