最近，小編髮現了一家在基因治療領域相當活躍的製藥公司，他正是前不久以8400萬美元收購Txcell的
Sangamo公司。推薦閱讀：8400萬美元進軍CAR-Treg細胞領域！基因療法領導者Sangamo盯上了免疫性疾病市場丨醫麥黑科技
20年來，Sangamo一直是基因編輯的領導者，其開發的ZFN平臺是一款強大的基因編輯技術，可用於特異性敲除基因或將治療基因插入到精確位置，更是目前基因編輯的三大技術之一。
據我所知，Sangamo除了通過併購積極擴展研發管線外，在全球範圍內也吸引了眾多的合作伙伴。
Sangamo的全球合作伙伴
丨與輝瑞共同推進A型血友病基因療法以及就神經元疾病基因療法達成收購協議
今年初，輝瑞以1200萬美元的預付款收購 Sangamo治療運動神經元疾病的基因療法，將用鋅指轉錄因子（ZFP-TFs）基因療法來治療C9ORF72基因突變引起的肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS ），也稱為漸凍人症，以及另一種叫額顳葉大葉性變性（FTLD）的神經變性疾病。同時，這筆交易也包括 1.5 億美元的潛在里程碑付款。
這是兩家公司的第二次合作，而此前，兩家公司已就一款 A 型血友病基因療法進行了合作，該基因療法去年開始進行1/2期臨床試驗。根據合作協議條款，輝瑞先向Sangamo支付7000萬美元預付款，而Sangamo將利用這筆資金完成SB-525的臨床I/II期研究以及一些生產管理方面工作。此後，輝瑞公司將全權負責後續的臨床研究、生產、商業化工作以及與其有關的產品開發。
此外，Sangamo還將在病毒給藥載體的生產和技術操作使用上與輝瑞合作。
丨與賽諾菲子公司Bioverativ合作推進血紅蛋白病基因療法
5月份，Sangamo 和Bioverativ聯合宣佈，美國FDA接受了治療鐮狀細胞病的候選基因療法BIVV003的IND申請。這意味著可以開始臨床1/2期試驗來檢驗BIVV003在鐮狀細胞病患者中的安全性、耐受性和療效。
BIVV003是兩家公司合作開發的一種利用鋅指核酸酶（ZFN）基因編輯技術的自體細胞療法，其優勢在於不依靠病毒載體對基因進行編輯，從而避免病毒載體可能帶來的副作用。
該療法從患者體內收集造血幹細胞（HSCs），然後利用在體外對調控BCL11A基因的紅細胞增強子進行精確切割，促使BCL11A基因的表達下降。而BCL11A蛋白是抑制胎兒血紅蛋白表達的轉錄因子，其表達水平降低促使胎兒血紅蛋白表達量的升高，可替代成人血紅蛋白的功能，緩解鐮狀細胞病患者的症狀。
接受過基因編輯增強胎兒血紅蛋白表達水平的HSCs會被重新注回患者體內，它們可以繼續增殖並且分化為成熟的血紅細胞。臨床前試驗表明，經過基因編輯改造的血紅細胞能夠將胎兒血紅蛋白的表達水平提高4倍以上。
丨與英國製藥公司Shire開發亨廷頓氏病基因療法
亨廷頓氏病是由單個基因HTT基因中的特定類型的突變引起的。Sangamo正與英國製藥巨頭Shire合作，開發一種ZFP Therapeutics，選擇性地抑制突變型亨廷頓蛋白（HTT）的表達，同時保持正常基因的表達水平不變。
目前，該療法正在進行臨床前研究，Shire將負責所有臨床開發活動，包括提交IND申請。
另外，Sangamo還打算尋求具有CNS疾病領域專業知識的合作伙伴，以開發和商業化針對其它神經退行性疾病（除亨廷頓氏病）的基因調控方法。
丨與吉利德子公司Kite開發下一代自體和異體細胞療法
今年初，Sangamo與Kite簽署了一項協議，主要內容是授權Kite使用ZFN 技術進行基因修飾，以開發下一代細胞療法，用於不同癌症的自體和異體治療。根據該協議的條款，Sangamo將獲得 1.5 億美元的預付款，並有資格獲得高達30.1億美元的潛在付款（基於使用 Sangamo 技術的 10 多個產品的研發、監管和推廣裡程碑的實現）。
ZFN技術有何過人之處
說到這裡，有人可能會好奇，在CRISPR當道的今天，製藥巨頭為何偏偏就看中了第一代基因編輯技術鋅指核酸酶（ZFN），這其中又有什麼奧秘呢？
眾所周知，基因組三大編輯技術是鋅指核酸酶（ZFN）、轉錄激活因子樣效應子（TALEN）和規律成簇的間隔短迴文重複（CRISPR）。
Sangamo已經研究ZFN基因編輯技術有20餘年，並且是該技術的主要專利持有者。由於Sangamo的研究和開發工作，ZFN在基因編輯領域取得了多項第一：第一個編輯人類細胞基因、第一個編輯體外基因和第一個編輯體內基因。
與CRISPR相比，ZFN作為基因編輯工具的主要劣勢是開發高質量基因編輯產品費時且繁瑣。雖然這種明顯的差異仍然存在，但Sangamo已經改進了開發過程，從而縮短了ZFN的開發時間，並減少了它的費用。
Sangamo技術副總裁Edward Rebar博士說：“在過去，ZFN的開發週期可能長達三個月，而確定最終治療ZFN通常耗時一年。經過改進後，開發週期已經縮短到10天，在此期間，細胞中的構建體被設計、組裝和測試，最終生產治療ZFN所需的總時間已經縮短至3個月。”
他們使用預先設計的模塊化部件組裝成ZFN，然後可以快速生產出治療用的ZFN。最近，研究人員還開發出了優化特異性的方法，這些方法具有系統性和可預測性。
2016年，Sangamo 在Nature Communications上發表了一篇論文，他們開發了一個系統，可以選擇以高比率在正確的位置切割基因的ZFN，即使在非常高的靶向活性下，仍然保證脫靶率降至檢測限水平或者更低。
據Sangamo的副總裁Michael Holmes博士介紹，ZFN需要的蛋白改造知識比CRISPR要多。“這也就是為什麼研究人員在考慮基因編輯時，第一時間想到CRISPR，但對於治療而言，最簡單的也許並不是最好的。”
顯然，目前還不清楚一項技術是否優於另一種技術。但與ZFN不同，為了使CRISPR起作用，靶基因序列必須緊鄰原型間隔相鄰基序（PAM）的上游。這就意味著CRISPR靶向基因序列是不靈活的，而ZFN就沒有這種限制。
CRISPR是依賴基因靶向的嚮導RNA來結合特定的序列，而ZFN則不同，它是由蛋白構成的。這些結構域蛋白經過優化，可提高精確度和特異性，更適合臨床基因編輯。
ZFN還有一個優勢在於，Sangamo長期以來一直在做鋅指核酸酶的研究，他們已經報道了許多非人類靈長類動物的研究，以及已經在人類中進行了體外和體內的基因編輯研究，而CRISPR 暫時還不能提供那麼多的數據。
目前，針對CRISPR的投資熱情最高，但是頻頻出現的安全性問題也引起了大家的注意。
當然，在研究環境中，CRISPR在未來仍可能是首選平臺。如果你是這個領域的新手或者是一個進行大量實驗的學者，沒有理由使用ZFN，因為CRISPR更簡單、更便宜，可以更快速地使用。
但是，ZFN應用於臨床可能會比CRISPR推進得更快，因為CRISPR還需更多的研究，其脫靶效應還存在一定的隱患。
Sangamo背後的總裁大有來頭
Sandy Macrae博士自2016年6月起擔任Sangamo的總裁兼CEO。他畢業於劍橋大學國王學院，師從1988年的諾貝爾醫學獎得主James Black，憑藉在鋅指蛋白的學術成就，Sandy Macrae博士也獲得了2013年的諾貝爾醫學獎提名。
除了在基因工程領域深厚的學術造詣外，他在製藥行業有20餘年的豐富經驗，曾任武田製藥的全球醫療官員，GSK的新興市場研究與開發（R＆D）高級副總裁等多個管理職位。
Sandy Macrae還是倫敦皇家內科醫學院的成員。該學院始建於亨利八世時期，距今已有500餘年的歷史。它既是全球最頂尖的醫學學術機構也承擔著英王室的醫療任務。
簡而言之，Sandy Macrae是一個擁有豐富經驗的醫療商業人士。在他的領導下，還招募了包括前加州大學伯克利分校精神科學實驗室主任Michael Holmes和KathleenMeyer等7位頂尖學術人才並組建了自己的學術管理團隊。而從2016年6月開始，Sangamo在血友病、黏多糖症、鋅指蛋白技術等多項生物攻堅領域都取得了
進展性突破。一覽Sangamo的豐富研發管線
關於Sangamo
Sangamo最早成立於1995年，當時稱為Sangamo BioSciences, Inc，致力於研究基因編輯的新技術。20多年來 ，Sangamo的科學家們開發出了最先進、最靈活、最精確的基因治療技術，一直是基因組編輯領域的領導者。
2017年，Sangamo開展了全球首例人體內基因編輯治療。44歲的Brian Madeux患有先天新陳代謝異常疾病亨特綜合症，成為第一個在體內進行基因編輯的人，通過靜脈注射，將數十億矯正基因及一個能精準位置並切斷原有DNA的基因編輯工具注入他體內。
研究人員表示，治療效果很好，沒有出現嚴重的副作用或安全問題。重要的是沒有任何傷害肝臟的跡象，因為肝臟的變化可能意味著免疫系統正在對抗治療，並可能削弱其有效性。今年2月，他們被批准實施第二名患者的體內基因治療。
為了反映對這種新型基因療法臨床開發的關注，2017年該公司宣佈了一個新名稱Sangamo Therapeutics。
總結
綜上，可以看出Sangamo成為基因治療領導者的成功不是一朝一夕的，20餘年在鋅指蛋白基因編輯技術的摸爬打滾，領導團隊的更新換代，以及全球合作伙伴的不斷擴大，才有今天的研發管線的全線發展。
https://www.sangamo.com/
https://www.genengnews.com/gen-exclusives/are-zinc-finger-nucleases-making-a-comeback/77901012
https://www.voanews.com/a/second-man-undergoes-gene-editing/4242428.html
藥明康德：速遞丨血液病基因療法獲FDA認可，即將進入臨床試驗
e投睿eToro：增幅580！sangamo，一支讓比特幣汗顏的美股
醫麥客以“促進中國創新藥轉化”為宗旨，將於9月8日在浙江·杭州舉行【2018第一屆生物創新藥臨床前研究與臨床申報杭州峰會】，竭誠歡迎本領域的專家、從業者和服務商前來學習交流。
參會諮詢：187 1783 6231（微信同號）
參展諮詢：158 0065 4404
大會郵箱：[email protected]
閱讀更多 醫麥客 的文章
