淋巴瘤的发现与诊治历史
淋巴瘤中的霍奇金淋巴瘤(HL)，早在 1832年首次被发现和描述，其病理细胞学特征是存在R-S细胞；目前公认对非霍奇金淋巴瘤(NHL)的规范化治疗，始于上世纪60-70年代，DeVita 等肿瘤内科治疗专家所倡导的联合化疗。
时至今日，对淋巴瘤的认识日益深入。依据 2017 年新修订的WHO淋巴瘤病理诊断分类，淋巴瘤亚型已接近 100 种；不同亚型的淋巴瘤，治疗疗效、患者生存情况不尽相同，而治疗方式也各有差异。全球性的研究显示，淋巴瘤患者的疗效存在地域性差异，如：美国非霍奇金淋巴瘤 5年生存率 71%，欧洲弥漫大 B细胞淋巴瘤 5年生存率74.3%，而中国低于 50%，且高危和晚期患者、老年患者的生存率更低。未来，中国淋巴瘤治疗需要直面老年化和由于治疗进步而随之而来的诊疗费用增长的难题，更惠民的医改政策、更具有成本效益的治疗方案研究，势在必行。
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更精准的诊断
对于淋巴瘤诊断的进步，不但在于更精细化的病理分类和预后判断，还体现在分期、肿瘤负荷及疗中疗效评价的进步。淋巴瘤的分期诊断中，因为具有肿瘤定性价值，PET-CT 已优于常规 CT 检查，而且部分淋巴瘤治疗疗中评价(Inerim PET-CT)，已影响到后续治疗方式的选择。同时，不但 Deauville 5 分法被临床所接受，更多更精准的评价方式，如 TMTV，也被更多地用于侵袭性淋巴瘤的疗效评判。
对于淋巴瘤的预后判断，不但有众多的基于临床表现的预后因素，如：IPI、aaIPI、R-IPI、FLIPI-1/2、MIPI/MIPI-c、PIT 等；通过运用分子病理诊断技术，预后判断更为全面，如：弥漫大B 细胞淋巴瘤，由 GCB vs ABC，到 BN2/EZB vs MCD/N1；如Ki67结合MIPI进行预后分层(MIPI-c)，可以更好预测套细胞淋巴瘤患者的预后。
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针对淋巴瘤治疗的小分子靶向药物，更多的基于对肿瘤细胞内信号传递通路的影响。如，针对 BCR-BTK-NFκB途径，有以伊布替尼为代表的BTK 酶抑制剂，以硼替佐米为代表的 NFκB 抑制剂；PI3K-Akt-mTOR 途径，有 PI3K 抑制剂，以依维莫司为代表的mTOR 抑制剂；以及通过解除 IRF4-SPIB 复合物对 IRF7的影响，恢复 IFN分泌而促进 ABC 细胞凋亡，同时通过解除 IRF4-SPIB 复合物对CARD11 影响，抑制 NFκB 信号传递通路，阻断ABC 细胞克隆性增生的小分子药物-来那度胺。
老年弥漫大 B细胞淋巴瘤患者一线治疗后维持治疗(REMARC study)显示：相对于安慰剂，接受来那度胺维持治疗的患者，2 年无进展生存率(2y-PFS)提高 5%。老年复发/难治的弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者，选择利妥昔单抗联合来那度胺治疗，并应用来那度胺维持治疗，也获得了长时间缓解。
在伊布替尼 vs 替西罗莫司治疗复发/难治套细胞淋巴瘤的研究(RAY study)显示：伊布替尼的 PFS 明显更优；Pooled分析显示，越早应用 BTK 抑制剂，疗效也越好。 基础研究显示，DNA 甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶相关基因，如DNMT3A、TET、IDH2、HDAC2/4 等的表观遗传因子突变或变异是T 细胞淋巴瘤的显著特点。作为第一个选择性表观遗传调控药物，HDACi 类药物西达本胺治疗复发/难治外周 T 细胞淋巴瘤的 II 期临床研究(ChiPeL)显示，其近期有效率(ORR) 28%(部分亚型T 细胞淋巴瘤，如血管免疫母 T 细胞淋巴瘤，ORR 50%)，中位总生存(OS)达 21.4 个月，明显优于其它二线方案；同时，治疗耐受性良好，主要不良反应为血液学毒性。上市后的真实世界研究(Real World Study)显示：西达本胺联合化疗，对于中高危患者疗效更优。
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虽然早在 1863 年，病理学家 Virchow 就观察到肿瘤细胞周围免疫细胞浸润的镜下表现，1898年，Coley最早应用细菌人为感染来治疗肿瘤患者；直至2011年CTLA-4单抗(伊匹木单抗)和 2014 年 PD-1 单抗(Opdivo 与 Keytruda)获批治疗恶性黑色素瘤，才被认为是免疫治疗成为规范抗肿瘤治疗的里程碑。与之前的指南不同，2018年 NCCN guideline 提出 CD30 单抗和PD-1 抑制剂，作为经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)多线治疗后的免疫治疗选择。作为循证医学证据的多项研究显示，PD-1 单抗在治疗复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤时，具有远优于常规治疗方式的近期疗效(ORR 65-85%，CR16-40%)，虽然具有较高的免疫不良事件发生率，但严重不良事件SAE 的发生率较低，其安全性得到保障。 在经典型霍奇金淋巴瘤的治疗路径探索上，已经有更多的研究尝试联合 PD-1 单抗化疗、CD30 单抗(BV)作为二线治疗或二线自体造血干细胞移植(APBSCT)后的维持治疗，作为一线治疗的规范方案，和老年患者去化疗疗(Chemo-Free)的选择。
同样，PD-1 单抗在原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤(PMBCL)、原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、原发睾丸淋巴瘤、复发/难治NK/T 细胞淋巴瘤的治疗中获得成功。PD-1单抗联合小分子靶向药物(如伊布替尼)，在复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的 I/IIa 期研究中获得66-83%的 ORR。
CAR-T 细胞治疗：作为细胞免疫治疗，通过利用嵌合抗原受体(CAR)结构，提高免疫细胞对肿瘤细胞的识别，在白血病和淋巴瘤的免疫治疗中，随着技术手段的更新，不良事件率得到有效降低，日益受到重视。
小结
淋巴瘤的治疗已经进入新的时代—更精准的诊断，更个体化的治疗；同样，需要肿瘤内科医生更前沿的专注和更具有团队精神的协作。
刘鹏 教授
中国医学科学院肿瘤医院/国家癌症中心内科，副主任医师，硕士生导师 ，肿瘤内科学博士，中国医师协会肿瘤医师分会青委会副主任委员，中国医促会肿瘤内科分会常委/副秘书长，中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委，海医会肿瘤防治专家委员会委员/青委会干事，中国老年医学学会血液学分会委员，北京医学会临床药学分会委员，北京药理学会临床药理专业委员会青年委员，北京抗癌协会中西医结合委员会委员，中华中医药学会肿瘤分会委员，中国健康促进基金会“中老年保健知识管理”公益项目专家委员会常委，肿瘤防治与研究杂志编委，慢性疾病与转化医学(英文)杂志通讯编委
发表媒体：医悦汇
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