06.13 清華大學生命學院楊雪瑞研究組提出長非編碼RNA NEAT1在前列腺癌中的促癌作用新機制

6月5日,清華大學生命學院楊雪瑞研究組在《癌症研究》(Cancer Research)發表文章《NEAT1在前列腺癌細胞中通過CDC5L-AGRN轉錄調控通路的促癌作用》(Oncogenic properties of NEAT1 in prostate cancer cells depend on the CDC5L-AGRN transcriptional regulation circuit)。文章中鑑定了長非編碼RNA(lncRNA)NEAT1在前列腺癌細胞中的促癌作用,首次提出NEAT1協助轉錄因子CDC5L調控靶基因AGRN,從而加速腫瘤細胞增殖與腫瘤生長的新機制。

NEAT1是一種長約3.2kb的非編碼RNA,它主要富集於細胞核中,是形成與維持細胞核亞結構paraspeckle的關鍵非編碼RNA。在前列腺癌中,NEAT1被發現有促癌作用,但其分子機制並不清楚。楊雪瑞研究組的主要研究方向之一是lncRNA在癌症中的生理功能與分子機制。鑑於lncRNA種類複雜、功能多樣、已知信息缺乏的現狀,研究組首先採用多組學大數據挖掘的手段,設計一系列數據整合分析算法,通過對細胞內轉錄調控關係的定量分析,鑑定影響重要轉錄調控通路的lncRNA分子。

清華大學生命學院楊雪瑞研究組提出長非編碼RNA NEAT1在前列腺癌中的促癌作用新機制

長非編碼RNA NEAT1通過CDC5L-AGRN轉錄調控通路影響前列腺癌細胞週期與增殖的作用機制

本研究使用癌症大規模組學數據庫TCGA(The Cancer Genome Atlas)的資源,基於約500例前列腺癌組織的多組學數據,系統分析了該類腫瘤環境中lncRNA對轉錄調控網絡的影響。分析結果顯示NEAT1可能調控多個轉錄因子的功能活性,其中轉錄因子CDC5L與NEAT1有直接的互作結合。在此基礎上,研究組設計了一系列分子生物學與癌症生物學實驗,不僅驗證了數據分析所作預測,而且詳細闡明瞭NEAT1在前列腺癌中促癌作用的分子機制。

研究發現,NEAT1招募並富集CDC5L蛋白至細胞核中的paraspeckle,促進CDC5L對靶基因AGRN的轉錄激活作用,而在前列腺癌細胞中,AGRN起到了促進DNA損傷修復的作用。對NEAT1表達水平的敲低抑制了CDC5L-AGRN轉錄調控通路的活性,導致前列腺癌細胞DNA損傷的累積,影響細胞週期與增殖。事實上,許多腫瘤中有p53等DNA損傷修復機制的缺失,因此,在腫瘤細胞中誘導大規模DNA損傷有抑制腫瘤發展的功能。楊雪瑞研究組首次發現非編碼RNA NEAT1在控制DNA損傷、維持腫瘤細胞增殖與細胞週期中的關鍵作用。基於此機制,NEAT1表現出作為前列腺癌治療靶點的潛力。

楊雪瑞研究組的發現體現了研究重要生物學問題方面,合理高效的大數據分析策略在發現生物學線索、預測功能與機制、提出可驗證假說等方面的獨特優勢。特別是針對缺乏研究積累及研究線索的lncRNA功能研究,深度的數據挖掘與預測可以有效指導後續的機理研究。楊雪瑞研究組將繼續採用該“幹、溼實驗”結合的策略,系統研究lncRNA以及其它調控因子在腫瘤發生發展中的作用機制。

清華大學生命學院博士生李新為本文的第一作者,楊雪瑞研究員為本文的通訊作者。該研究由國家重點研發計劃“精準醫學研究”重點專項、國家自然科學基金委、清華-北大生命科學聯合中心、清華大學自主科研項目提供經費支持。清華大學蛋白質研究技術中心基因測序平臺、生物計算平臺、shRNA文庫、細胞功能與影像平臺及實驗動物中心對本課題的研究提供了有力的支持。


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