長壽可以說是人類永恆的追求，古時候，帝王們尋仙訪道，不惜磕金丹磕到水銀中毒，只為了能
長生不老。到了現代，同樣是追求長壽，方法可就科學多了，什麼運動啊，熱量限制啊，不僅從外在上看到效果，還能從分子機制層面來解釋它們為什麼有效。那麼問題來了，已經被發現的可以延長壽命的方法不止一種，這些方法有沒有什麼共同點？這些共同點又是不是能為我們帶來新的延長壽命的方法呢？
一項發表在《細胞·代謝》上的研究[1]給了我們答案。哈佛醫學院布萊根婦女醫院的研究人員發現，許多延長壽命的方法都在應用中有相似的基因表達變化。他們確定了與壽命延長相關的肝基因特徵和途徑，利用這些特徵，開發了一個應用程序GENtervention，可以將基因表達變化和壽命延長之間的關聯可視化。
GENtervention網站截圖
有了這個程序，研究人員就可以根據一種方法引起的基因表達變化來判斷它能不能幫助延長壽命了。在這次的研究中，他們也嘗試找到了幾種可能能夠延長壽命的新方法。
研究人員選擇了好多種可以延長壽命的方法，包括阿卡波糖、17-α-雌二醇、雷帕黴素、熱量限制、蛋氨酸限制、生長激素受體敲除、Pit基因敲除，對小鼠進行了處理，然後取它們的肝臟組織進行RNA測序。
結果顯示，這些方法帶來的基因表達變化大部分是相似的，主要集中在線粒體蛋白基因、與藥物代謝有關的細胞色素P450、谷胱甘肽代謝、氧化磷酸化作用和三羧酸循環這幾種能量代謝、藥物代謝和抗氧化作用相關的基因上。不過，雄性小鼠和雌性小鼠之間存在性別的差異。
不同方法在男性和女性中對不同通路的相關基因表達的影響
在這些可以延長壽命的方法中，研究人員選了被研究較多的熱量限制、雷帕黴素和生長激素缺乏（生長激素受體敲除），將他們的結果和過去的23項研究相結合，發現，熱量限制引起了419個基因的表達增加，370個基因的表達減少，雷帕黴素和生長激素缺乏則分別為127/100和894/879。
有意思的是，熱量限制和生長激素缺乏這兩種方法引起的基因表達變化有明顯的重疊，37%表達增加和26.3%表達減少的基因在它們中“共享”，但三人行，卻有一個雷帕黴素被“孤立”了，它引起的基因表達變化與另外兩種方法都沒有太多的重疊。
熱量限制（紅）、生長激素缺乏（綠）和雷帕黴素（藍）三個方法在基因表達增加和減少方面的重疊
不過，研究人員還是發現，一些與葡萄糖敏感性和固醇代謝有關的基因表達變化在三者間是高度一致的。這就說明，雖然雷帕黴素可能通過不同的方式對一些基因的表達水平產生影響，但是在分子通路和轉錄調節上，它和其他延長壽命的方法是有部分重疊的。
說了這麼多，這些延長壽命的方法到底有什麼共同點呢？經過對每一種方法的仔細檢測，研究人員發現了166個表達增加的基因和134個表達減少的基因。
在表達增加的基因中，包括我們很熟悉的BRCA1，它是一種腫瘤抑制基因，與DNA的損傷修復有關，另外，它還可以激活NRF2介導的抗氧化反應，這也是延長壽命的作用機制之一。其他的還包括與H2S產生和谷胱甘肽轉移酶有關的基因，這些都是在過去的研究中被證明與延長壽命有關的一些分子。
雖然不同的方法會引起不同的基因表達的變化，但是總的來說，它們覆蓋的分子信號通路大體上是相同的。
根據這些延長壽命的方法所共有的基因和通路，研究人員開發出了一個名為GENtervention的應用程序。對於這些基因，GENtervention可以判斷在不同的干預方法下，基因表達的變化量，而且表達的變化量會與延長壽命的多少有關聯。
利用GENtervention，研究人員發現了新的可能延長壽命的候選方法，例如長期低氧環境，小鼠在11.8%氧氣含量的環境中生活了32天，基因表達的變化與絕大部分延長壽命的方法相符合。
類似的還有雷帕黴素靶蛋白（mTOR）抑制劑KU-0063794和抗壞血酸棕櫚酸酯，它們日後都有可能成為抗衰老、延長壽命研究領域的新選手。
總的來說，雖然在過去的研究中，研究人員已經發現了不少潛在的延長壽命的方法，但其實可能還有很多很多我們還沒有挖掘出來的。有了GENtervention，未來，或許我們能夠擁有更多的可以延長壽命的潛在方法。
利用GENtervention發現的這些知識理論上有可能的延長壽命的方法，不要在生活中隨便嘗試啊~
十一長假期間
奇點糕給大家準備了一份神秘禮物
識別下圖二維碼
關注【奇點瞬息】服務號
馬上領取！
[1] Tyshkovskiy A, Bozaykut P, Borodinova A A, et al. Identification and application of gene expression signatures associated with lifespan extension[J]. Cell metabolism, 2019.
本文作者 | 應雨妍
閱讀更多 奇點網 的文章
