Haalthy導讀
度伐利尤單抗（I藥，商品名英非凡）中國大陸獲批，阿替利珠單抗（T藥）申請上市，中國大陸也有了PD-L1單抗，那麼這些PD-L1單抗跟早已上市的PD-1單抗，如K藥，O藥相比有沒有差異呢？
近日國際腫瘤學知名期刊JAMA Oncology在線發表了一項由中國醫學科學院腫瘤醫院王潔教授團隊完成的薈萃分析，分析結果顯示：
PD-1單抗相比PD-L1單抗療效更好，而安全性兩者則差異不大。
PD-1和PD-L1有啥差別？
通俗地講PD-1是在T細胞（一種免疫細胞）上面的鎖頭，PD-L1是在腫瘤細胞上的鑰匙，只要腫瘤細胞的鑰匙PD-L1對上T細胞的鎖頭PD-1，那麼T細胞就不會攻擊腫瘤細胞。
而PD-1單抗和PD-L1單抗的作用就是分別堵住鎖頭和鑰匙，讓T細胞的PD-1無法和腫瘤細胞的PD-L1結合，這樣T細胞就會攻擊腫瘤細胞。
PD-1單抗和PD-L1單抗，一個堵鎖頭，一個堵鑰匙，理論上好像差異不大，但實際上呢？
（圖一PD-1單抗和PD-L1單抗的作用）
在肺癌免疫治療領域，KEYNOTE-407（K藥，PD-1單抗）及CheckMate-227（O藥, PD-1單抗）研究中，PD-1抗體在一線聯合治療中相比含鉑雙藥化療取得了總生存期的顯著獲益；
而在對應的PD-L1單抗研究中，IMpower131（阿替利珠單抗，PD-L1單抗）及NEPTUNE（度伐利尤單抗，PD-L1抗體）均未獲得顯著的總生存期獲益。
有趣的是，百時美施貴寶是早期同時開發PD-1單抗（O藥）及PD-L1單抗的製藥公司，二者的大型Ⅰ期臨床研究結果2012年同時發表於《新英格蘭醫學雜誌》，PD-1抗體相比PD-L1抗體展現出更高的腫瘤客觀緩解率（20%～25% vs 6%～17%），而O藥後續也順利進入臨床開發通道。
上述結果提示，PD-1單抗與PD-L1單抗可能存在療效差異。
但現實是沒有頭對頭研究比較PD-1單抗和PD-L1單抗的療效差異。
頭對頭研究比較是指兩種（或多種）因素的比較是在同一個實驗設計內、同時進行的平行對照實驗，而不是歷史對照或不同研究者實驗的結論。
就像比較兩個短跑運動員百米跑誰快，最有說服力的結果就是兩人（或更多人）在不同的賽道上，聽著同一個發令槍起跑，看誰最先到達終點。
正是由於這種直接的比較很有說服力，多數製藥企業沒有十足把握是不會在同代藥物之間進行頭對頭研究的，免得搬起石頭砸自己的腳。
首創鏡像法則，巧妙比較不同研究
由於缺乏PD-1單抗和PD-L1單抗的頭對頭比較研究，那就只能將不同研究彙總進行薈萃分析了。
但腫瘤臨床研究設計較為複雜，不同的瘤種、治療方案、治療線數等都會造成研究間的異質性，降低可比性，最後影響結論的可靠性。
基於以上原因，王潔教授團隊首次提出了“鏡像法則”，通過匹配PD-1單抗及PD-L1單抗相關隨機對照研究間的瘤種、治療線數、治療方案、對照組設計及生物標記物（PD-L1表達）狀態，從而進行配對比較，以期最大限度地降低潛在偏倚。
研究最終納入19項隨機對照研究，包含11379例患者。按照“鏡像法則”，19項研究共構成7個鏡像配對組，分組進行比較。
（圖二 鏡像配對組，可見非小細胞肺癌（NSCLC）佔了4組）
K藥療效更顯著
在納入分析的實體瘤中，PD-1單抗相比PD-L1單抗，總生存期獲益更佳（HR=0.75；95% CI，0.65～0.86；P<0.001）,並且無論是在單藥治療（HR=0.78；95% CI，0.63～0.95；P=0.01）還是聯合治療中（HR=0.68；95% CI，0.55～0.83；P<0.001），均系PD-1單抗獲益更佳，且在聯合治療中PD-1單抗優勢更為顯著。
這裡的HR代表相對風險，HR數值越小，代表相對風險越小，獲益越大。
在非小細胞肺癌亞組中，PD-1單抗相比PD-L1單抗，總生存期獲益同樣更佳(HR, 0.77; 95% CI, 0.65-0.92; P PD-1單抗治療相比PD-L1單抗治療死亡風險降低了23%。
同樣在聯合治療中PD-1單抗相比PD-L1單抗總生存期獲益更大。具體到藥物來說，K藥相比O藥對PD-L1單抗的優勢更顯著。
（圖三）
單藥（Monotherapy）和聯合治療（Combination therapy）中PD-1單抗和PD-L1單抗的總生存期獲益比較，其中CheckMate系列研究代表O藥，KEYNOTE系列研究代表K藥，可見K藥相比O藥對PD-L1單抗的優勢更大。
（圖四）
非小細胞肺癌中PD-1單抗和PD-L1單抗總生存期獲益比較，其中CheckMate系列研究代表O藥，KEYNOTE系列研究代表K藥，
可見K藥相比O藥對PD-L1單抗的優勢更大，PD-1單抗能贏全靠K藥。安全性方面， PD-1單抗相比PD-L1單抗，無論是總體不良反應發生率（3～5級: RR=1.04；95% CI,0.78～1.39;P=0.78）、免疫相關不良反應發生率（3～5級: RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68;P=0.69）、不良反應致停藥率（RR, 1.20; 95% CI, 0.95-1.52; P = 0.13）、不良反應致死率（RR, 1.01; 95% CI, 0.53-1.93; P = 0.98）以及免疫相關不良反應致死率（RR, 1.38; 95% CI, 0.11-16.89; P = 0.80）均無統計學差異。
（圖五 安全性比較彙總）
為啥PD-1單抗強一些？
18年發表在《自然》雜誌的一項細胞研究可能可以解釋為啥PD-1單抗會比PD-L1單抗療效強一些。
賓夕法尼亞大學醫學院的郭巍教授與徐小威教授研究團隊的這項研究發現惡性黑色素瘤的外泌體也會表達PD-L1。外泌體是細胞分泌的微小的脂質包裹的囊泡，直徑小於紅細胞的百分之一，可以隨著血液循環全身。
這些表達PD-L1的外泌體隨著血液循環全身，外泌體PD-L1可直接與T細胞表面的PD-1結合並抑制T細胞功能，所以這些表達PD-L1的外泌體就好像腫瘤細胞施放
的無人機一樣遠程抑制T細胞。這些外泌體PD-L1既然能與T細胞的PD-1結合，自然也能與PD-L1單抗結合，所以如果患者血液中充斥著外泌體PD-L1時，PD-L1單抗可能還沒接近腫瘤細胞就被外泌體PD-L1中和掉了。
然而，PD-1單抗就沒這個問題，因為它是與T細胞上的PD-1結合的，外泌體PD-L1無法中和PD-1單抗，而且PD-1單抗還能保護T細胞免受外泌體PD-L1抑制。
總的來說，王潔教授團隊的研究結果為PD-1單抗及PD-L1單抗的臨床治療決策提供了初步線索，但仍需要頭對頭的隨機臨床研究提供更堅實的證據。
1、Jianchun Duan et al. Use of Immunotherapy With Programmed Cell Death 1 vs Programmed Cell Death Ligand 1 Inhibitors in Patients With Cancer A Systematic Review and Meta-analysis.
https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.5367
2、Chen, G., et al. (2018). "Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response." Nature.
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