作者：張波 左瑋 胡揚 閆雪蓮 楊陽 梅丹 劉鑫 張抒揚
藥物不良反應雜誌, 2020,22：網絡預發表. DOI: 10.3760/cma.j.cn114015-20200222-00148
氯喹是一種已知的4-氨基喹啉類藥物，從1944年起就已經應用於臨床。氯喹可以改變內吞體的pH值,對通過內吞體途徑侵入細胞的病毒感染具有顯著的抑制作用，如博爾納病病毒、禽白血病病毒、塞卡病毒等。目前國際上已有研究團隊發現氯喹在細胞水平上具有抗SARS- -CoV活性[1]。近期我國研究團隊在體外實驗中初步證實了氯喹具有抗新型冠狀病毒（ Novel Coronavirus，2019-nCoV）的活性[2]。2020年2月18日，國家衛生和健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中指出，可試用磷酸氯喹（成人500 mg、2次/d，療程不超過10 d）抗病毒治療。在隨後發佈《關於調整試用氯喹治療新冠肺炎用法用量的通知》中，對磷酸氯喹的使用劑量進行了部分調整：磷酸氯喹用於新冠肺炎治療適用於18～65歲成人，體重>50 kg者，每次500 mg、2次/d，療程7 d；體重≤等於50 kg者，第1、2天每次500 mg、2次/d，第3～7天每次500 mg、1次/d，療程7 d。但仍需要密切關注藥物使用過程中可能出現的不良反應。
既往研究認為，治療瘧疾的常規給藥方案中，氯喹具有較好的耐受性，在妊娠期婦女的治療中也顯示出很好的安全性[3]，如對氯喹治療妊娠期婦女抗磷脂綜合徵[4,5,6]和系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）[7,8,9]的治療研究結果提示，氯喹可增加孕期婦女的獲益。但氯喹治療窗窄，在臨床應用中會面臨不良反應等安全性問題。氯喹常見的不良反應通常是輕微的，不影響治療的連續性且停藥後可消失，以胃腸道和皮膚不良反應最為常見。胃腸道的不良反應主要表現為嘔吐、噁心、胃痛、腹瀉、食慾不振以及體重降低[10,11]，通常出現在用藥初期。皮膚的不良反應主要表現為皮疹、瘙癢（可持續48～72 h，且對抗組胺藥物無反應）和脫髮[10,11]。有文獻報道還有罕見的皮膚表現，如麻疹樣皮疹、紅皮病、剝脫性皮炎、蕁麻疹、溼疹性疹、光敏性和離心性環狀紅斑、毛髮變白等[12,13,14]。此外，氯喹也會引起心臟、視網膜、癲癇及錐體外系毒性反應和低血糖等嚴重甚至致死性的不良反應，以及因用藥過量導致的中毒。出現上述嚴重不良反應時必須立即停藥，並進行活性炭洗胃、靜脈給於腎上腺素及地西泮等特異性治療。為此，本文重點對氯喹相關嚴重不良反應以及急性中毒的情況進行文獻回顧，以期為臨床安全應用氯喹提供借鑑和思考。
1 氯喹的概述和藥理學特性
氯喹（C18H26ClN3）具有芳香環核心結構（圖1），因攜帶鹼基側鏈而呈現弱鹼性。臨床以磷酸鹽的形式成藥。弱鹼性有助於氯喹在細胞內蓄積，氯喹可在溶酶體中蓄積的特性是其能與核酸結合併產生相互作用的原因。氯喹具有旋光異構，體外實驗證明R和S兩種異構體的藥理活性以及胚胎毒性相當[15]。[R和S是區分旋光異構體（分子構成一樣，但空間排布不同）的一種命名方法，最小基團在橫鍵上，其他3個基團順時針排列為S，否則為R；如果最小基團在豎鍵上，其他3個基團按順時針排列為R型，否則為S型。氯喹的分子具有旋光異構的特點，不同的構型藥理作用和毒性可能是不一樣的，也可能是一樣的]。體外實驗表明，氯喹的兩種異構體的藥理活性和胚胎毒性沒有大的差別。
圖1 氯喹的結構
氯喹口服後腸道吸收快且充分，服藥後1～2 h血藥濃度達峰值。氯喹的生物利用度為70%～80%，氯喹可滲入大部分組織，分佈容積較大，約65 000 L，終末消除半衰期長達40～60 d[16]。氯喹在紅細胞中的濃度為血漿內濃度的10～20倍，而被瘧原蟲侵入的紅細胞內的氯喹濃度，比正常情況下高25倍。氯喹可與組織蛋白結合，在肝臟、脾臟、腎臟和肺內的濃度高於血漿內濃度200～700倍，氯喹在腦組織和脊髓中的濃度為血漿內濃度的10～30倍[17,18]。磷酸氯喹的適應證和成人用法用量如表1所示。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中氯喹的推薦用法用量高於其他疾病的單次給藥劑量和/或療程。此外，一項回顧性研究指出，患者連續服用3～5 g氯喹即可致死[19]。2020年2月21日，湖北省衛生健康委員會發文指出，氯喹的成人致死劑量是2～4 g/單次給藥，而且是急性致死。鑑於氯喹的藥代動力學特點以及毒理學原理，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中推薦的氯喹用藥方案在臨床治療過程中也可能會存在發生嚴重不良反應或中毒的風險。氯喹在脂肪組織中的分佈少，因此要依據患者的實際體重計算和調整該藥劑量，這可以降低劑量依賴性毒性反應的發生。美國眼科學會制定的《美國氯喹和羥氯喹視網膜病變篩查建議（2016版）》中特別強調了這一點[20]。
氯喹50%經肝臟代謝，主要代謝產物是乙基氯喹，代謝物仍具有抗瘧作用。氯喹通過N-去烷基化作用生成兩種活性代謝產物：脫乙基氯喹和雙脫乙基氯喹。有研究報道，CYP2C8，CYP3A4，CYP2D6和CYP1A1都可以參與氯喹的代謝，但參與程度因人而異[21,22,23,24,25]。其中CYP2C8和CYP3A4/5是氯喹脫乙基化的主要代謝酶[26,27]。嚴重肝病和酒精性肝中毒患者可能需要調整劑量，但目前尚無相關推薦劑量的調整方案，鑑於約50%的氯喹經肝臟代謝，推測肝功能受損會增加氯喹中毒的可能性，考慮對肝功能受損者應減少氯喹給藥劑量。約10%～15%的氯喹以原型經腎臟清除，其排洩速度可因尿液酸化而加快，因尿液鹼化而降低。8%的氯喹經糞便排洩，也可由乳汁排出。腎功能衰竭的患者氯喹的清除率降低，生物利用度顯著增加，對嚴重腎功能不全（肌酐清除率<10 ml/min）者，推薦將氯喹劑量減半[28]。
表1 氯喹說明書記載的適應證和推薦劑量
2 嚴重不良反應
氯喹用於治療瘧疾時不良反應較少，口服後一般可出現頭暈、頭痛、眼花、胃腸道反應、皮疹、皮膚瘙癢等，大多數較輕微，停藥後可自行消失。氯喹用於治療類風溼關節炎、結締組織病以及肺吸蟲等疾病時，用藥療程較長，可引起一些嚴重不良反應，如表2所示。如何在臨床使用中鑑別、處理和治療該藥的不良反應，對氯喹在治療新冠肺炎患者的安全性具有重要意義。
表2 氯喹引起的嚴重不良反應
2.1 心血管不良反應
氯喹治療瘧疾及類風溼性關節炎等適應證用藥方案中（表1），氯喹的心臟毒性（充血性心衰、房室傳導阻滯以及心肌病）屬罕見不良反應，但一旦發生則可能致命[29]。值得注意的是，停藥並不能減輕其心臟毒性反應，有文獻報道心臟移植是最佳的治療方法[29,30,31,32,33,34,35,36]。屍檢發現，氯喹心臟毒性反應的病理表現特點為無炎性細胞浸潤、心肌細胞空泡變性、肌細胞內含有大量髓樣體和溶酶體[37]。
長期接受氯喹治療有可能導致完全房室傳導阻滯和/或心力衰竭[38,39]。有文獻報道了2例長期接受氯喹治療導致完全性心臟傳導阻滯的案例[40]，1例為73患者，服用氯喹（50 mg/d）長達12年，另1例為40歲系統性紅斑狼瘡女性患者，自行將氯喹劑量從250 mg/d調整到750 mg/d，並服用17年，上述2例患者均發生了可排除其他原因導致的房室傳導阻滯。在停藥6～15個月後，2例患者的房室傳導阻滯均無緩解，最終置入永久性起搏器。另一篇個案報道[41]記載，2例系統性紅斑狼瘡患者接受氯喹治療後，均出現雙側心室肥大和心力衰竭，該2例患者心肌組織病理檢查都觀察到高電子密度的呈同心排列或平行排列的髓樣小體和曲線樣小體堆積，與氯喹誘導的骨骼肌病類似，上述病理學特徵是氯喹誘導心肌病的主要特點，可區別於其他原因導致心血管疾病。大劑量氯喹治療以及同時服用其他可能延長QT間期的藥物時，還可增加QT間期延長的風險。3項共納入53例應用氯喹治療的研究[42,43,44]結果顯示，口服氯喹250 mg、2～3次/d後，18例患者在服藥10～21 d出現異常心電圖，停藥後該18例患者的心電圖恢復正常或有所改善。急性過量服用氯喹可導致ST段壓低相關的QRS間期變寬以及QT間期延長[45,46]。此外還有氯喹可引起尖端扭轉型室性心動過速、心室性纖維顫動和室性心動過速導致的心肌病，出現致死性心力衰竭的報道，大劑量氯喹可增加不良反應風險[47]。
2.2 眼毒性
氯喹及其衍生物引起的不可逆性中毒性視網膜病變是該藥最主要的不良反應之一。有文獻報道，連續使用氯喹5～7年，視網膜病變的發生率可達1%，且呈劑量依賴性[48]。氯喹及其衍生物可與黑色素、特別是眼上皮細胞層中的色素細胞結合，進而破壞視杆細胞和視錐細胞，這是該藥導致視網膜病變的理論基礎[49,50,51]，視網膜病變的後期可發展為牛眼樣黃斑病變，通過正常眼底檢查即可識別[48]。根據患者的實際體重給藥，日劑量>2.3 mg/kg，服藥時間>5年，若患者的腎小球濾過率低，或合併黃斑性疾病，且同時服用某些藥物如他莫昔芬等，均可增加患者出現視網膜病變的風險。氯喹的眼毒性不一定和服藥時間平行，停藥後仍可出現持續進展的視網膜損傷。已有患者服用氯喹治療風溼性關節炎，停藥7年後出現遲發性視網膜病變的文獻報道[52]。為了儘早識別或防止視網膜病變，服用氯喹的患者應在用藥之前接受眼部基線情況檢查，服藥5年後，應每年進行一次眼部檢查。如果同時存在其他眼部病變的高危因素，眼底檢查應更加頻繁[48,51]。在眾多視網膜病變檢查項目中，多焦視網膜電圖、頻域光學相干斷層掃描、眼底自體熒光成像的靈敏性要高於常規的視野檢查[48,53]。建議服用氯喹的患者在進行常規眼底檢查的同時，應至少聯合上述一種高靈敏度的檢查[48]。氯喹的眼毒性發生率總體較低，除累及視網膜外，還可累及角膜和睫狀體[49,54,55]。
2.3 神經系統不良反應
氯喹可誘發癲癇以及急性錐體外系失調（如肌張力障礙、運動障礙、舌突出、斜頸），停藥和對症治療後可緩解[56]。有文獻報道，一例無癲癇病史的69歲患者，因服用氯喹（100 mg/d）預防瘧疾後，出現了非驚厥性癲癇持續狀態[57]，該患者服用氯喹12 d後突然出現言語困難和口吃，隨後出現反常行為（打開、翻找和關閉書包），每次持續數分鐘至數小時。血清學實驗室檢查排除了病毒和其他感染，頭部CT、MIR以及診斷性檢查都提示正常，腦電圖改變符合非驚厥性癲癇持續狀態。一次性靜脈注射2 mg氯硝西泮，30 s後患者腦電圖恢復正常，僅表現出β頻段活動，囑患者停用氯喹並改服卡馬西平600 mg/d。停用抗癲癇藥物2個月後，患者腦電圖檢查示正常。另有報道，4例年齡23～42歲的癲癇患者接受氯喹（500～1 000 mg/d）治療，癲癇發作前出現噁心、頭痛、視物模糊，後進展為強直陣攣性癲癇發作。停用氯喹後，3例患者未再出現癲癇，另1例繼續服用氯喹的同時加用抗驚厥藥物，也未再出現抽搐[58]。此外，除長期服用氯喹可誘發癲癇發生外，短期服用氯喹也可導致不良反應。一項針對氯喹及其神經毒性的文獻綜述中表明，該藥的神經系統毒性可在服藥後1 d至1個月內發生[59]。
2.4 內分泌代謝系統不良反應
氯喹可改善胰島素分泌和外周胰島素的敏感性[60]，這也是該藥導致服用或者未服用治療糖尿病藥物患者的低血糖，甚至意識喪失等不良反應的藥理學基礎[61,62,63]。有研究支持氯喹可用於糖尿病患者的治療[64,65]。氯喹還可以通過降低血清三酰甘油和總膽固醇、特別是低密度脂蛋白膽固醇水平來改善患者的脂質代謝[66,67,68,69]。提示需要特別注意氯喹對血糖和血脂的作用，因為接受氯喹治療的患有風溼和免疫系統疾病者通常合併糖尿病和高脂血症，上述患者服用氯喹時應監測血糖水平，若出現低血糖症狀，應對治療方案進行修改。
2.5 其他不良反應
除上述不良反應外，氯喹還可引起溶血性貧血，主要表現為高鐵血紅蛋白血癥、中性粒細胞減少症、全血細胞減少症、血小板減少症。有研究發現，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者服用氯喹後可出現溶血性貧血[47]。氯喹還可引起過敏反應，如嗜酸粒細胞增多和血管性水腫等[47]。長期接受氯喹治療的患者還可出現與周圍神經病變相關的肌病，通常累及近端肌肉，且與心肌毒性有關，高加索人群以及腎功能不全是導致肌病的風險因素[70]。肌電圖和肌肉活檢是該病的主要診斷方法[71]，骨骼肌活檢的主要病理學特徵是曲線小體和肌纖維萎縮伴空泡改變[70,71,72]。
3 氯喹急性中毒
氯喹的中毒劑量為20 mg/kg，致死劑量為30～50 mg/kg[73]。有文獻報道，氯喹過量的致死率為2.5%～ 25%[74,75]，從服用過量氯喹到出現心、肺衰竭的時間<2 h[73]。當出現氯喹急性中毒所致心臟驟停時，心肺復甦通常無效[74]。一例個案報道[76]顯示，1例16歲年輕女性，服用5 g磷酸氯喹自殺，服藥2 h後出現全身痙攣，隨後出現心室顫動及心臟驟停。經過2 h救治後患者甦醒，但14 h後再次出現心臟驟停，儘管進一步採取外部起搏器和電刺激等治療，患者最終搶救無效死亡。屍體活檢提示，患者血液、玻璃體、膽汁和肝臟中都含高濃度氯喹，其中全血濃度為252.15 mg/L。但Clemmessy等[77]認為，服用氯喹的劑量與藥物血藥峰濃度無關，可能與氯喹的藥代動力學特徵較複雜有關。
氯喹的心臟毒性主要與其在中央室分佈不完全，導致早期血藥濃度急劇升高有關[78]。氯喹的心臟毒性與奎寧的心臟毒性的機制類似[73]，主要為導致負性收縮，抑制自發的舒張期去極化，減慢傳導，延長有效不應期，延長QT和QRS間期，導致尖端扭轉以及多室異位搏動。氯喹的心臟毒性一般可持續24 h，也有24 h後仍可出現心室顫動的報道[79]。氯喹所致的低血壓進展為心源性休克十分常見，心臟抑制會繼發呼吸抑制，最終導致呼吸驟停[79]。氯喹中毒的其他症狀還包括易怒、嗜睡和癲癇。如有個案報道[80]，1例50歲女性與他人吵架後飲酒，並服用15片磷酸氯喹（3.75 g）自殺，服藥2 h後被其丈夫發現並送急診搶救。入院後接受洗胃、預防性鼻氣管插管後患者出現癲癇大發作。給予地西泮治療，首劑靜脈注射60 mg，維持劑量40 mg/h，隨後逐漸減量，45 h後停止用藥。患者逐漸恢復自主呼吸後出院，無心臟或神經系統後遺症。Altrock等[81]建議，明確氯喹中毒診斷後，在首先進行氣管插管或確保患者沒有嚴重呼吸衰竭的情況下，應立即給予1 mg/kg地西泮作為解毒藥物進行治療。
低血鉀是氯喹中毒的常見表現[76,81]。過度通氣、腎上腺素復甦治療以及心臟抑制的處理過程中也會導致低血鉀的發生[76]。Reddy等[82]建議，對於嚴重低血鉀的患者可以24 h內補充80 mmol鉀進行糾正，但補鉀過程需要密切監測。當血鉀低於2 mmol/L並出現心室節律紊亂時，劑量可加倍。肝功能相關指標升高[丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）；天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）]也是氯喹中毒的表現。癲癇和心血管不穩定的重度患者常出現代謝性酸中毒[76]。氯喹中毒的主要救治措施包括洗胃、口服活性炭、機械通氣，靜脈注射地西泮（負荷劑量：2 mg/kg/30 min；維持劑量：每天1～2mg/kg，持續2～4 d）和腎上腺素（初始劑量：每分鐘250 ng/kg，以每分鐘250 ng/kg增量至恢復適當的收縮壓（≥100mmHg）[19]。需要注意的是，除地西泮外，氣管插管時使用的硫噴妥鈉也會導致呼吸抑制，因此使用上述2種藥物時要注意監測患者的呼吸功能[77]。尖端扭轉型室性心動過速的治療首先要移除誘發因素，藥物治療包括鎂劑、腎上腺素、苯妥英或安裝心臟起搏器。鹼化血漿對於治療氯喹引起的傳導障礙也有一定效果。
4 臨床應用氯喹的監護和注意事項
長期和/或大劑量使用氯喹和某些特殊人群服用氯喹均會增加發生不良反應的風險，因此在及時鑑別高風險人群的同時，要儘早發現已經出現的不良反應，並進行針對性的處置和治療。
對於長期服用氯喹的患者，發生心血管系統、眼、神經系統毒性反應和周圍神經相關肌病等不良反應的風險都會增加。我們建議，長期服用該藥前，患者應進行眼部檢查，用藥期間每6～12個月複查1次，以避免氯喹相關的視網膜炎和角膜病變。如果在服藥期間出現視物困難、視野出現條紋或閃光、眼部腫脹或視物顏色改變等，應立即停藥並就醫[83]。鑑於接受或不接受抗糖尿病藥物治療的患者服用氯喹後都可能發生嚴重的包括意識喪失的低血糖反應，建議服藥期間定期監測患者的血糖，一旦出現低血糖症狀因立即停藥並就醫。此外，服藥期間如果出現心跳加速、胸部震動感、氣短、突發性眩暈、肌無力（可通過腳踝和膝蓋反射能力檢測進行判斷）和協調能力變差等症狀時，要及時就醫。
《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中推薦的氯喹療程為10 d，單就療程來看，時間並不算長。但單日劑量較高，若連續使用，仍然存在多種不良反應的風險。服藥過程中要警惕和識別上述不良反應的臨床表現和體徵，並密切監測患者的電解質、血糖、血常規以及肝腎功能。特別需要注意的是，前面提及的氯喹的短期服用常規劑量（750～1 000 mg/d，1～8 d），也可誘導癲癇發生[59]，因此對於有癲癇史或正在服用抗癲癇藥物治療者需要進行密切監護。此外,短期大劑量或急性超劑量服用可導致氯喹中毒，若不能及時採取精準的治療或搶救措施，可致死亡[19]。提示患者要嚴格服從醫囑，不要自行服用或隨意增加劑量。同時要注意監測患者是否出現上述中毒表現，一旦發生應立即監護並給予支持治療。
鑑於氯喹存在嚴重和致死性不良反應風險，在開始使用氯喹治療之前需要明確患者是否存在發生不良反應的高危因素，如患者的病史以及合併用藥情況[84]。對於有心臟病病史、室性心律失常病史、未矯正低鉀血癥和/或低鎂血癥、心動過緩（心率<50次/min）以及基於QT間期延長劑所致QT間期延長的患者，應謹慎使用氯喹。患有牛皮癬的患者使用氯喹後病情可加重，除非療效>潛在風險，否則不建議使用。卟啉症患者使用氯喹後可能導致病情加重，除非療效>潛在風險，否則不建議使用。對於缺乏葡萄糖-6磷酸脫氫酶的患者，應慎用氯喹，因氯喹可增加該類患者發生溶血性貧血的風險，因病情需要必須應用時需監測血常規。患有肝病或者同時使用其他有肝毒性藥物者和酗酒者，需慎用氯喹。精神病患者需慎用氯喹。使用氯喹治療新型冠狀病毒肺炎的患者，應禁止同時使用喹諾酮類、大環內脂類等抗生素，以免導致QT間期延長，誘發尖端扭轉型室性心動過速。
5 結語
在治療瘧疾的常規劑量下，氯喹常見的不良反應較輕微，但因其具有易蓄積且治療窗窄的特點，在長期應用、短期高劑量以及急性超劑量使用的情況下，仍存在發生嚴重/致死性不良反應或中毒的風險。本文通過文獻回顧，對氯喹相關不良反應的種類、臨床表現與特徵、診斷方法、干預手段、預後及有關風險因素等進行了總結，希望能對臨床安全使用氯喹提供參考。
利益衝突所有作者均聲明不存在利益衝突
（參考文獻略）
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