准确识别mCRPC，第一时间启动新型内分泌治疗，患者会获益更大！
前列腺癌终末期mCRPC，仍有治疗希望！
前列腺癌随着病程进展，会先后经历局部或局部晚期前列腺癌——生化复发——转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC），最终不可避免地进入疾病的终末阶段，即转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
然而，终末期并不意味着没有治疗希望。mCRPC阶段患者如能得到及时有效的治疗，依然可以改善症状、延长生命，并得到相对理想的生活质量，这已得到大量循证医学证据证实。
mCRPC治疗要点：把握好治疗起点、目标与基础！
缺乏有效治疗的情况下，mCRPC患者的中位总生存（OS）仅12.3m，5年OS率只有6.2%（图1）。这要求我们第一时间识别出mCRPC，并立刻开始有效治疗。
图1 mCRPC患者生存现状堪忧
准确、及时的诊断，是mCRPC治疗的起点。当观察到前列腺癌患者血清睾酮<50ng/dl或1.7nmol/L，且伴有生化进展[前列腺特异抗原（PSA）间隔1周、连续3次升高，其中2次较最低点增高50%以上，PSA>2ng/ml]或基于常规骨扫描/CT扫描发现影像学进展[出现新病灶：骨扫描出现≥2处骨病灶或软组织病灶增大（RECIST标准）]时，应果断诊断为mCRPC，开始针对性的治疗。
确定了治疗起点，需要有明确的治疗目标来确定后续治疗策略。
国内外前列腺癌治疗指南/共识均公认，mCRPC阶段的治疗目标为延长生存、推迟进展并改善生活质量。转移性前列腺癌化疗中国专家共识指出，应对mCRPC进行有效治疗；美国临床肿瘤学会（ASCO）指南称，mCRPC患者的治疗目标是减轻临床症状并延长生存时间，尽最大可能提高生活质量。
准确判断mCRPC治疗起点且充分了解其治疗目标后，我们再来谈谈这一阶段的治疗。目前公认，全面抑制雄激素生成是转移性前列腺癌治疗的基础。
雄激素剥夺治疗（ADT）这一转移性前列腺癌的传统治疗方式正是遵循了这一思路，通过阻断睾丸来源的雄激素达到抗雄目的。然而，单纯ADT并不能起到全源阻断雄激素的效果，因为肿瘤组织自身就有合成雄激素的能力。前列腺癌细胞自主合成雄激素还是肿瘤进展的主要因素之一。
因此，mCRPC理想的治疗方案，需要实现全源阻断雄激素生成。
传统治疗效果欠佳，新型内分泌药物阿比特龙扛起重任
既然单纯ADT不是答案，其他传统治疗表现如何呢？
先来看看联合雄激素阻断（CAB）疗法。荟萃分析显示，与单纯抑制雄激素治疗相比，CAB疗法的5年生存获益仅有2.9%的微弱优势（图2）。
图2 CAB与单纯抗雄疗效对比
根据一些小样本研究结果，第一代抗雄药物仅能给20%~40%患者带来PSA缓解（定义为PSA下降≥50%），持续时间也只有4个月左右（表1）。
表1 二线抗雄治疗的PSA缓解率及持续缓解时间
CAB抗雄药物撤除及换用抗雄药物用于mCRPC治疗同样缺乏OS获益证据。因此，最新的2019欧洲泌尿外科协会（EAU）指南未将CAB等传统二线内分泌治疗认定为有生存获益的mCRPC治疗方案。
越来越多的研究证实，新型内分泌治疗药物原研阿比特龙能够为mCRPC患者带来更大的生存获益，且越早开始治疗获益越显著。
来自COU-AA-301及COU-AA-302研究的数据显示，相比化疗后，未化疗mCRPC患者接受阿比特龙方案生存获益更大，中位OS分别为15.8m和34.7m，均好于对照组（图3）。
图3 阿比特龙+泼尼松治疗组OS均优于对照组，未化疗患者OS获益更大
对于未经化疗的mCRPC患者，越早开始阿比特龙治疗，生存获益越大。COU-AA-302研究根据患者基线PSA水平从低至高将其分为4组，基线PSA水平越低者中位OS越长（表2）。
表2 基线PSA越低的患者使用阿比特龙生存获益越大
对于病情较轻的未化疗mCRPC患者，经阿比特龙+泼尼松方案治疗，中位OS甚至可达53.6m，比对照组增加近1年时间（图4）！
图4 病情较轻的未化疗mCRPC患者经阿比特龙+泼尼松治疗获益尤其显著
可见，大量临床研究数据均支持阿比特龙作为mCRPC阶段的标准治疗方案。
专家点评
点评1
mCRPC是转移性前列腺癌的发展阶段，及时确诊并采取措施是生存获益的前提。单独ADT、CAB或传统二线内分泌治疗均不是延长mCRPC患者生存的理想方案。近年来研究发现，新型内分泌治疗药物原研阿比特龙对于mCRPC不仅有显著延长生存、缓解症状的疗效，而且能够提高患者生活质量。若能在疾病早期便及时应用阿比特龙方案，可以给mCRPC患者带来更好的生存获益。
因此，临床上建议对前列腺癌患者进行规律随访，重点关注PSA和睾酮等指标，同时不要忽略影像学复查。一旦发现患者血清睾酮<50ng/dl或1.7nmol/L，且伴有生化进展或影像学进展，应及时准确判定为mCRPC，并启动含阿比特龙在内的新型内分泌治疗方案。
专家简介
袁明振教授
袁明振，医学博士，博士生导师，山东省立医院主任医师（三级），山东大学泌尿外科研究所所长，山东大学齐鲁名医，山东省急需紧缺高层次人才，齐鲁卫生健康领军人才。中华医学会男科学分会全国委员、中国医师协会男科与性医学医师分会全国委员、中国性学会全国理事、中国性学会手术学分会副主任委员、科技部名词编委会委员、国际性学会会员、山东省医师协会泌尿分会男科亚专业委员会主任委员、山东省医师协会泌尿男科联盟秘书长、中华医学会男科技术培训基地（山东）主任、中华医学会腹腔镜培训基地特聘导师、中华医学会男科学分会《早泄诊治指南》编委、中国医师协会生殖器整形与康复专委会全国委员、山东省中西医结合学会男科分会副主任委员。
点评2
全面抑制雄激素生成是转移性前列腺癌的治疗基础。特别是到了终末阶段mCRPC，这一点显得更为关键。然而，传统内分泌治疗如ADT、CAB等，虽可阻断睾丸来源的雄激素，对肿瘤组织自身合成的雄激素却无可奈何。前列腺癌细胞自主合成雄激素的行为依然会促进肿瘤进展。
新型内分泌药物阿比特龙则不同，它可以阻断睾丸、肾上腺以及癌细胞内等多种来源的雄激素合成，从根源上全面抑制雄激素的合成，从而阻止mCRPC进展。大量研究数据显示，阿比特龙+泼尼松+ADT治疗比起安慰剂+泼尼松+ADT治疗可以显著延长mCRPC患者的中位OS，在未化疗mCRPC患者中疗效更佳，并改善生活质量。因此，前列腺癌患者确诊为mCRPC后，应第一时间开展阿比特龙治疗，以进一步优化生存获益。
专家简介
程广舟教授
程广舟，滕州市中心人民医院泌尿外科主任，医学硕士，主任医师，济宁医学院硕士研究生导师，三级教授，美国南加州大学KECK医学中心访问学者。荣获“枣庄市有突出贡献的中青年专家”、“滕州市劳动模范”、“滕州英才”等称号，枣庄市医药卫生重点学科带头人。山东省医学会泌尿外科分会委员，山东省医师协会男科学亚专业副主任委员，山东省医师协会泌尿外科分会委员，枣庄市泌尿外科学会副主任委员，枣庄市男科学会副主任委员。引领科室荣获“2016年度全国最具竞争力县级医院专科排名第二名”，“枣庄市医药卫生重点重点学科”，“山东省医师协会泌尿男科联盟单位”,“山东省医师协会泌尿男科医师培训基地”、“山东省立医院泌尿系统结石专科联盟”。发表SCI论文3篇、核心期刊论文20余篇，枣庄市科技进步奖5项。
参考文献
[1]N. Mottet, et al. European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2019: 82. https://uroweb.org/guidelines/ (2019)
[2]转移性前列腺癌化疗中国专家共识.中华泌尿外科杂志 2017,38(3):161-165.
[3]Virgo KS, et al. Second-Line Hormonal Therapy for Men With Chemotherapy-Naïve, Castration-Resistant Prostate Cancer: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion. J Clin Oncol. 2017;35(17):1952-1964.
[4]Labrie, F. Combined blockade of testicular and locally made androgens in prostate cancer: a highly significant medical progress based upon intracrinology. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Jan;145:144-56.
[5]Montgomery RB et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res. 2008 Jun 1;68(11):4447-54.
[6]Logothetis CJ, et al. Molecular classification of prostate cancer progression: foundation for marker-driven treatment of prostate cancer. Cancer Discov. 2013;3:849–61.
[7]Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet. 2000; 355:1491-8.
[8]Kojima S et al. Alternative antiandrogens to treat prostate cancer relapse after initial hormone therapy. J Urol 2004; 171(2 Pt 1):679-83.
[9]Kucuk et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235). Urology 2001; 58(1):53-58.
[10]Joyce et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol 1998;159(1):149-53.
[11]Scher et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. JCO 1997;15(8):2928-38.
[12]L Klotz et al. An open-label, phase 2 trial of bicalutamide dose escalation from 50 mg to 150 mg in men with CAB and castration resistance. A Canadian Urology Research Consortium Study. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2014 Dec;17(4):320-4
[13]Fizazi K, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13(10):983-92.
[14]Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2015; 16(2): 152-160
閱讀更多 醫學界腫瘤頻道 的文章
