2013 年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10． 4%［1］，目前已成为世界第一大糖尿病国。随着降糖新药不断上市，GLP-1 受体激动药已在临床广泛使用，目前上市7个品种，分别为利拉鲁肽( CFDA，2011 年) 、艾塞那肽( CFDA，2009 年) 、艾塞那肽缓释制剂( CFDA，2018 年) 、贝那鲁肽( CFDA，2016 年) 、利司那肽( CFDA，2017 年) 、阿必鲁肽( FDA，2014 年) 、度拉糖肽( FDA，2014 年) 、索马鲁肽( FDA，2014 年) ，其中前5 种已在国内上市。艾塞那肽是第一个上市的GLP-1 受体激动药，是从墨西哥巨蜥蜴毒液中分离出的一种含有39 个氨基酸的多肽序列，人体同源性最低( 53%) ; 贝那鲁肽通过基因工程技术重组合成，与人体内源性GLP-1 结构相同。目前研究显示利拉鲁肽疗效更好，证据更足，使用最为广泛; 艾塞那肽缓释制剂、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽为周制剂，使用更为方便，依从性更高。GLP-1 受体激动药呈葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，抑制摄食中枢控制食欲减少进食量。可有效降低血糖，显著降低体重和血脂、血压，部分品种有心血管疾病获益证据，单独使用低血糖风险低。其说明书中常见不良反应为恶心、呕吐等胃肠道症状。但有文献报道GLP-1 受体激动药可导致胰腺炎、肾损伤、过敏性休克等严重不良事件。文献检索发现目前尚无该药不良反应的相关综述。
文献检索策略
采用计算机在中国知网( CNKI) 、万方数据中以( “艾塞那肽”or“利拉鲁肽”or“贝那鲁肽”or“利司那肽”or“GLP-1”or“胰高血糖素”or“胰升血糖素”or“诺和力”or“百泌达”or“百达扬”or“谊生泰”or“利时敏”) and( “不良”or“副作用”or“例”) 为主题，在PubMed 数据库中以( “Exenatide”or“Liraglutide”or“Benaglutide”or“Lixisenatide”or“Albiglutide”or“Dulaglutide”or“Semaglutide”or“GLP-1”) and“Case reports”为“MeSH Terms 或Title /Abstract”进行文献检索，检索时间截至2018 年9 月4 日。根据需要回溯相关参考文献，收集国内外公开发表的医药期刊上关于GLP-1 受体激动药的ADＲ/ADE 个例报道。文献排除标准: 排除因用药差错所致的不良事件，排除文献中未说明和未验证到可能是由GLP-1 受体激动药引起的; 排除病例信息不详的报道; 排除个案汇总性质的二次综述性文献; 通过文献信息比对排除重复报道案例。
文献综述方法
阅读纳入分析的文献，分别统计文献的参考文献年份及作者，统计7 种药物所致ADＲ/ADE 名称、用药时间、累及器官系统、主要临床表现、处置措施、转归情况，以及患者年龄、性别、体重指数( BMI) 、用量用法、合并用药、合并疾病、过敏史等项目，依据“Naranjo ADＲ Probability Scale［2］”依次对报道病例的ADＲ/ADE 进行关联性评价。评价标准: ≥9 分:高度可能有关; 5 ～ 8 分: 很可能有关; 1 ～ 4 分: 可能有关; ≤0 分: 可疑。
2 结果
通过文献检索，获得GLP-1 受体激动药相关ADＲ/ADE 病例报道文献共31 篇( 32 个病例) ，剔除超剂量使用( 用药错误) 3 篇，阴性报道1 篇，剔除法文文献1 篇，纳入分析文献26 篇，艾塞那肽12 篇，利拉鲁肽14 篇，度拉糖肽1 篇，其余品种0 篇。发表时间范围: 1994 ～ 2018 年。26 篇文献中提取有效病例28 例，男11 例( 39%) ，女17 例( 61%) ; 患者最小20 岁，最大83岁，平均年龄( 56． 41 ± 15． 95) 岁; 30 ～ 80 岁患者占全部病例的81%。
32 例使用GLP-1 受体激动药的病例中: 3 例超剂量使用利拉鲁肽( 18 mg·d － 1 持续用7 个月，54mg once、72 mg once 自杀未遂，3例均未出现严重不良事件) ，1例为阴性报道( 2 型糖尿病伴甲状腺髓样癌患者使用度拉糖肽2． 0 mg，每周1 次× 6 个月，对比治疗前后血清降钙素水平、甲状腺大小变化均无统计学意义，未恶化甲状腺髓样癌病情) ，4 例予以剔除。其余28 例有效病例中，艾塞那肽用量范围5 ～ 10 μg·d － 1，利拉鲁肽用量范围0． 3 ～ 1． 8 mg·d － 1，度拉糖肽用量为2． 0 mg /周。报道涉及艾塞那肽13 例( 46． 43% ) ，利拉鲁肽14 例( 50． 00% ) ，度拉糖肽1 例( 3． 57% ) ; 12 例消化系统事件中，艾塞那肽4 例( 33． 33% ) ，利拉鲁肽8 例( 66． 67% ) 。7例急性肾损伤报道病例中，3 例患者用药前即存在肾功能不全，3 例患者合并使用了血管紧张素受体抑制药± 利尿药类降压药物。
ADＲ/ADE 发生时间最快出现在首次用药10min 后，最迟为连续用药1． 5 年后。由表2 数据可知， 28 例ADＲ/ADE 中17 例发生在用药2 个月内( 60． 71%) ; 8 例胰腺炎中5 例发生在初始用药2 个月内( 62． 50%) ; 7 例急性肾损伤中6 例发生在初始用药2 个月内( 85． 71%) 。ADＲ/ADE 累及器官和系统及临床表现ADＲ/ADE 累及器官系统分类参照《WHO 药品不良反应术语集》，GLP-1 受体激动药ADＲ/ADE 主要涉及消化系统、泌尿生殖系统、皮肤及附件系统等，临床表现为恶心、呕吐、食欲减退，腹痛、胰酶升高、肝酶升高，肌酐或肾小球滤过率( eGFＲ升高) 、无尿、少尿，低血压，皮疹、荨麻疹等。其中严重ADＲ/ADE 有急性胰腺炎、急性肾损伤以及过敏性休克。
28 例患者均停药给予对症处理治疗。12 例消化系统损害患者，1 例因急性坏死性胰腺炎继发重症肺炎死亡，6 例痊愈，5 例缓解，转归时间3 d ～ 6个月。8 例泌尿生殖系统损害患者，3 例痊愈，5 例缓解，转归时间8 d ～ 4 个月。
28 例ADＲ/ADE 病例中，高度可能有关3 例( 10． 71%) ，很可能有关18 例( 64． 29%) ，可能有关7 例( 25． 00%) ; 可疑0 例( 0) ，其中1 例急性胰腺炎和1 例致抑郁症状加重为高度可能。
GLP-1 受体激动药ADＲ/ADE 性别比例统计发现女性稍高于男性，但对于胰腺炎、急性肾损伤男女发情况相当。不同品种统计显示，艾塞那肽与利拉鲁肽总体发生情况相当，但利拉鲁肽消化系统不良事件发生例数更多，可能与临床消耗量有一定关系。对于已经存在肾功不全者，合并使用血管紧张素受体抑制药± 利尿药者，以及应用GLP-1 受体激动药期间出现严重呕吐、腹泻导致脱水、低血压者应当警惕急性肾功损害发生，故建议临床用药前后应监测肾功能，对于出现严重胃肠反应者应当减少用药剂量或停药观察。3 例皮肤及其附件ADＲ/ADE 报道中，1例患者对赖脯胰岛素和甘精胰岛素过敏，表现为注射部位红肿、瘙痒、硬结，1 例有过敏性鼻炎及哮喘病史，且2 例均发生在再次用药10d 内，故对于既往有药物过敏史或有过敏性疾病史者，首次用药或再次用药10 d 内，应注意有无过敏反应发生。还有1 例艾塞那肽致过敏性休克严重不良反应的报道，该病例提醒临床在初次使用艾塞那肽周制剂期间要注意过敏反应的防范。统计显示急性肾损伤和胰腺炎多发生在初次用药2 个月内，故对于有上述ADＲ/ADE 风险者，用药2 个月内药师应当加强监护与随访，注意有无腹痛、严重呕吐、脱水、无尿等症状，以防严重ADＲ/ADE 发生。另外有1 例新的很可能因使用利拉鲁肽后导致男性不孕的报道，其机制还有待进一步研究探讨，对于有生育需求的男性患者，药师应当做好用药教育与指导。
参考文献
1 中国2 型糖尿病防治指南( 2017 年版) ［J］． 中国实用内科杂志， 2018， 38( 4) : 292-344
2 Suggested definitions and relationships among medicationmisad ventures，medication errors，adverse drug events，andadverse drug reactions) ［J］Am J Health-Syst Pharm，1998，55( 2) : 165-166
3 Denker PS． Exenatide ( exendin-4) -induced pancreatitis: acase report［J］． Diabetes Care， 2006， 29( 2) : 471
4 Ayoub WA，Kumar AA，Naguib HS． Exenatide-induced acutepancreatitis［J］． Endocr Pract， 2010， 16( 1) : 80-83
5 Shridhar N． Iyer，Almond J． Drake，Ｒ． Lee West． et al．Case report of acute necrotizing pancreatitis associated withcombination treatment of sitagliptin and exenatied［J］． EndocrPract， 2012，1( 18) : e10-e13
6 Lee PH，Stockton MD． Acute pancreatitis associated with liraglutide［J］． Annals of Pharmacotherapy， 2011， 45( 4) : e22
7 Famularo G，Gasbarrone L． Pancreatitis during treatment with liraglutide［J］． Journal ofPancreas， 2012， 13( 5) : 540-541
8 Bourezane H，Kastler B． Late and severe acute necrotizing pancreatitis in a patient with liraglutide［J］． Therapie， 2012，67( 6) : 539-543
9 Kaakeh Y，Kanjee S，Boone K． Liraglutide-induced acute kidney injury［J］． Pharmacotherapy， 2012， 32( 1) : e7-11
10 Kern E，VanWagner LB，Yang GY． Liraglutide-induced autoimmune hepatitis［J］． JAMA Internal Medicine，2014，174( 6) : 984-987
11 顾晔，徐书杭，倪学建，等． 胰岛素和艾塞那肽过敏两例报道并文献复习［J］． 标记免疫分析与临床，2015，22( 1) : 78-80
12 Korkmaz H，Araz M，Alkan S． Liraglutide-related cholelithiasis［J］． Aging Clinical and Experimental Ｒesearch，2015，27( 5) : 751-753
13 Nakata H，Sugitani S，Yamaji S， et al． Pancreatitis with pancreatictail swelling associated with incretin-based therapiesdetected radiologically in two cases of diabetic patients withend-stage renal disease［J］． Internal Medicine ( Tokyo，Japan)， 2012， 51( 21) :3045-3049
14 张凡，王丽霞． 利拉鲁肽注射液致转氨酶升高1 例［J］．中国药物警戒， 2018， 15( 6) : 372-373
15 López-Ｒuiz A，del Peso-Gilsanz C，Meoro-Avilés A， et al． Acute
renal failure when exenatide is co-administered with diureticsand angiotensin Ⅱ blockers［J］． Pharmacy world＆Science， 2010， 32( 5) : 559-561
16 Nandakoban H，Furlong TJ． Acute tubulointerstitial nephritisfollowing treatment with exenatide［J］． Diabetic Medicine，2013， 30( 1) : 123-125
17 Kaakeh Y，Kanjee S，Boone K． Liraglutide-induced acutekidney injury［J］． Pharmacotherapy， 2012， 32( 1) : e7-11
18 Dubois-Laforgue D，Boutboul D，Lévy DJ， et al． Severe acuterenal failure in patients treated with glucagon-like peptide-1receptor agonists［J］． Diabetes Ｒesearch and Clinical Practice，2014， 103( 3) : e53-55
19 Gariani K，de Seigneux S． Acute interstitial nephritis aftertreatment with liraglutide［J］． American Journal of KidneyDiseases， 2014， 63( 2) : 347
20 Aijazi I，Abdulla FM，Zuberi BJ． Exenatide induced acutekidney injury［J］． Journal of Ayub Medical College， 2014， 26( 4) : 636-639
21 Fontoura P，Cardoso MC，Erthal-Martins MC，et al． The effects of liraglutide on male fertility: a case report［J］． Ｒeproductive Biomedicine Online， 2014， 29( 5) : 644-646
22 Pérez E，Martínez-Tadeo J，Callero A， et al． A case report of allergy to exenatide［J］． Jjournal of Allergy and Clinical Immunology，2014，2( 6) : 822-823
23 Hamann CＲ，Chung C，Kaffenberger BH． Pyoderma gangrenosum associated with dulaglutide therapy［J］． Int J Dermatol，2018， 49( 10) : 1-3．
24 赵文成，张建中，李洋，等． 百泌达致低血糖1 例报告［J］．吉林大学学报( 医学版) ， 2013， 39( 3) : 543
25 王琦，翟爱华，刘书东，等． 艾塞那肽注射液引起过敏性休克1 例［J］． 中国医院药学杂志，2017，37 ( 22) : 2312-2313
26 Kohen I． Exenatide-induced depression in a geriatric patient［J］． InternationalJournal of Geriatric Psychiatry，2008，23( 4) : 443-444
27 Ambrosio ML，Monami M，Sati L， et al． GLP-1 receptor agonist-induced polyarthritis: a case report［J］． Acta Diabetologica，2014， 51( 4) : 673-674
28 Ｒuby ＲJ，Armato JP，Pyke C． GLP-1 provoked severe hypoglycemiain an individual with type 2 diabetes and a benigninsulinoma［J］． Diabetes Care， 2014， 37( 8) : e177-178
閱讀更多 醫學科普顧事 的文章
