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冬去春來百花盛開之際
小編為您送去最新Cell Metabolism研究成果
為您揭示喝紅茶如何抗衰老的內在分子機制
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近日，中南大學湘雅醫學院客戶在國際頂級代謝期刊Cell Metabolism（IF = 22.415）刊登，文章標題為《Reducing Hypothalamic Stem Cell Senescence Protects against Aging-Associated Physiological Decline》的研究論文。該研究成果發現衰老的內分泌調控機制，在紅茶中篩選出維持下丘腦幹細胞活力的小分子化合物茶黃素3-沒食子鹽酸（TF2A），為延緩衰老、預防衰老病變、提高健康壽命帶來新的希望。安諾基因為本研究提供lncRNA測序服務，為揭秘紅茶抗衰老機制提供助力！
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圖1 文章研究概覽
文章簡介
下丘腦神經幹細胞（htNSCs）的衰竭與機體衰老密切相關，然而，是什麼導致了htNSC的衰竭尚不清楚。本研究在htNSCs中發現存在一種名為Hnscr的長非編碼RNA（lncRNA）在年輕小鼠htNSCs中高度表達、而隨年齡增長表達量逐漸減少。並且發現Hnscr的耗竭可引起htNSCs衰老，且誘發小鼠出現衰老表型。隨後作者進行機制研究，發現Hnscr與YB-1（Y-box Protein 1）蛋白結合以防止其降解，從而防止衰老標記基因p16INK4A轉錄的減弱，而且還能恢復衰老小鼠的記憶認知和肌肉平衡等功能。研究員通過對YB-1蛋白與Hnscr結合區域的結構分析，篩選到一種叫做TF2A的天然化合物（該化合物在發酵紅茶中富含），其能夠模擬Hnscr的活性功能，通過抑制YB-1的降解，從而降低衰老相關蛋白的表達，且能夠使小鼠衰老表型恢復。
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圖2 TF2A分子結構（左圖）及小鼠YB-1之間相互作用結構域圖示（右圖）
技術路線
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研究結果
1
表型對比分析年輕小鼠與中年小鼠的htNSCs差異
作者比較了3個月（年輕）和18個月（中年）小鼠htNSCs的生長情況，發現年輕小鼠的htNSCs的數量和大小都要高於中年小鼠，表明年輕小鼠的htNSCs數量和活性都要高於中年小鼠。
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圖3 不同年齡小鼠htNSCs的差異
2
利用lncRNA測序鑑定關鍵差異lncRNA分子
作者對年輕和中年小鼠的htNSCs進行lncRNA測序分析，共鑑定到1122個差異表達的lncRNA（2.5倍表達量差異），然後根據差異表達倍數以及與人類的親源關係等限定條件找到Hnscr（即圖4中的Gm31629 ）。此lncRNA在年輕小鼠的表達要顯著高於中年小鼠，而且與人高度同源，選擇其進行研究有利於後續向人相關lncRNA研究的轉化。
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圖4 lncRNA測序鑑定不同年齡小鼠htNSCs中關鍵差異基因
3
關鍵基因敲除研究
作者分別構建了Hnscr敲除小鼠以及腦部抑制Hnscr活性的小鼠進行研究，結果表明Hnscr敲除小鼠的肌肉持久力變弱，動作的協調性變差，運動能力降低，與其他小鼠的互動減少，同時空間記憶能力也不如對照小鼠。且Hnscr敲除小鼠的壽命顯著降低。
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圖5 Hnscr敲除小鼠表型及壽命變化結果
腦部抑制Hnscr活性的小鼠研究結果與Hnscr敲除小鼠一致，再次驗證了Hnscr在小鼠htNSCs中的生物學功能。
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圖6 抑制小鼠腦部htNSCs中的Hnscr活性後小鼠表型變化
4
分子機制研究
作者通過RNA-pull down技術、免疫印跡、質譜等方法發現了Hnscr高親和力蛋白YB-1，並確定Hnscr抑制YB-1降解，並驗證YB-1的增加會抑制p16INK4A 蛋白的表達，而且增加YB-1也能抑制其衰老並提高分化活性。
5
TF2A生物學功能驗證
作者通過數據庫等分析，在發酵紅茶中篩選出功能類似於Hnscr的小分子化合物TF2A，並進行了多方面功能驗證，結果表明其在小鼠htNSCs和動物表型中可發揮與Hnscr相同的作用。
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圖7 TF2A抑制htNSCs衰老並改善小鼠衰老表型
研究結論
- lncRNA Hnscr在年輕小鼠的htNSCs中高表達，但在衰老過程中會降低；
- Hnscr的耗竭促進了htNSCs的衰老和誘發衰老表型；
- Hnscr通過與YB-1結合以防止其降解來減弱htNSC衰老；
- 發酵紅茶中的茶黃素3-沒食子鹽酸（TF2A）可模擬Hnscr並改善衰老相關的生理疾病。
本次研究發現衰老的內分泌調控機制，告訴我們通過合理飲用發酵紅茶補充TF2A，可以提高下丘腦幹細胞活力，本研究成果為延緩衰老、預防衰老病變、提高健康壽命帶來新的希望。
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參考文獻：
Xiao Yu-Zhong,Yang Mi,Xiao Ye et al. Reducing Hypothalamic Stem Cell Senescence Protects against Aging-Associated Physiological Decline[J] .Cell Metab., 2020, 31: 534-548.e5.
文案：產品經理 範如婷
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