導言：隨著新冠肺炎掀起軒然大波，全球死亡人數已達92391人，仍呈現恐怖的直線上升趨勢，國外驚恐的群眾對待這場“瘟疫“的解藥有如期盼神蹟降臨。但是藥物研發從來不能一蹴而就，前段時間被奉為“人民的希望”的瑞德西韋就是針對埃博拉病毒、研發了13年但最終無效的藥物，關於其治療新冠病毒的安全性、療效的定論還遙遙無期。在新藥“遠水不解近渴”的情況下，中國學者決定另闢蹊徑：老藥新用！
4月9日，Nature加速發表了中科院上海藥物所、清華大學和上海科技大學的三位大牛蔣華良院士、饒子和院士和楊海濤研究員團隊的重要工作。研究者鎖定COVID-19的新靶點Mpro蛋白酶，通過結構輔助藥物設計、計算機虛擬篩選和高通量篩選手段，在FDA批准的已上市和臨床實驗藥物中發現鎮痛「老藥」依布硒啉對Mpro具有o強烈的結合能力，並在細胞實驗中展現出優異的抗病毒效果。
COVID-19的基因組由大約30000個核苷酸組成，其重組酶編碼的兩個重疊多蛋白，pp1a和pp1b，是病毒的複製和轉錄所必需的；長度為33.8 kDa的主要蛋白酶Mpro所介導這兩個多蛋白11個位點以上的水解和斷裂，釋放出一系列功能各異的多肽，以維繫病毒的生命活動。鑑於Mpro與人類蛋白的低同源性，不像ACE2酶在那樣人體廣泛表達， 靶向Mpro蛋白酶似乎是不會誤傷人體細胞的、病毒特異性的可靠的抗病毒手段。
COVID-19 Mpro蛋白酶與N3結合物晶體結構
在此前的研究中，研究者通過計算機輔助設計了多種冠狀病毒Mpro蛋白酶的抑制劑，N3。通過衍射電鏡觀察結合物的晶體結構，研究者發現COVID-19與Mpro抑制劑能牢固、不可逆地結合，這和N3與SARS-CoV的底物結合口袋和結合方式十分相似，提示該位點可能是抗冠狀病毒的廣譜靶點。
不同冠狀病毒底物結合口袋
接著，研究者們在約10000個已批准藥物、臨床實驗藥物、候選化合物和天然產物中進行高通量篩選，並限定適合成藥的條件為半數有效劑量IC50為0. 67 to 21.4 μM ，最終確定了
6個潛在的候選藥物，其中戒酒藥雙硫侖（disulfiram）和抗腫瘤藥卡莫氟（carmofur）為FDA批准藥物，而依布硒啉（ebselen）、紫草醌（shikonin）、tideglusib、PX-12和TDZD-8為臨床和臨床前實驗藥物。其中，依布硒啉的Mpro蛋白酶抑制效果最強。
不同先導藥物對COVID-19 Mpro蛋白酶的抑制效果
依布硒啉谷是一種具有谷胱甘肽過氧化酶活性的小分子有機硒化合物，自20世紀80年代以來，其在炎症、聽力丟失以及中風、雙向情感障礙和遺傳性運動神經元疾病中的作用先後被解鎖。依布硒啉位於美國國立衛生院（NIH）下屬的臨床藥物庫中，其人體安全性已被多次證明，囿於種種原因沒能成功上市，因此抗新冠病毒可能成為它的新使命。
最後，研究者對COVID-19感染的Vero細胞施用依布硒啉，發現其在濃度為10 nM時便顯示出強大的抗病毒作用。依布硒啉能穿透細胞膜以攻擊病毒，與N3相比，其半數有效時所需劑量更低，還具有抗炎、抗氧化和細胞保護作用，考慮到它已經通過了臨床一期實驗，在抗COVID-19方面具有無與倫比的優勢和前景。
依布硒啉和N3的抗病毒活性
研發新藥通常需要十數年時間以及數以億計的金錢，其中傳統的生物實驗更添一份繁冗而嚴格的評價過程，因此在如此緊迫的情勢下研製出抗COVID-19的新藥幾乎是天方夜譚。中國院士帶領的一批學者採用最新的計算機輔助藥物設計和篩選的手段，摒棄熱點ACE2，發掘新靶點Mpro蛋白酶，併成功地篩選出6個能直接用於人體的化合物，尤其提出“種子選手”依布硒啉。這一發現堪稱壯舉，猶如為驅散世界疫情的陰霾率先點燃了一把火炬，是真正的“人民的希望”！
參考文獻：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2223-y_reference.pdf
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