来源：范晓媛,冯逢.动脉自旋标记MRI技术在烟雾病中的应用[J].国际医学放射学杂志,2019,42(06):668-672
烟雾病（moyamoya disease，MMD）亦称脑底异常血管网病，其主要形态学特征为单侧或双侧颈内动脉末端和/或大脑前动脉、中动脉起始段的进行性狭窄或闭塞，继而形成丰富的侧支循环，因行脑血管造影时形似朦朦胧胧的烟雾故而得名。该病发生出血性或缺血性脑卒中的概率为正常人的7倍，而血管重建术是症状性MMD的主要治疗手段。
目前，关于MMD的共识表明，病人出现明显临床症状且有临床证据表明脑血流灌注减低时才有必要接受手术治疗。因此，局部灌注信息对于术前评估有重要意义。此外，MMD病人的临床症状和预后与侧支循环关系密切。
目前临床上广泛应用的侧支循环分类方法是Liebeskind根据侧支循环形成顺序划分的3级侧支。一级侧支循环即Willis环。当一级侧支循环不能代偿时，眼动脉、软脑膜吻合支等二级循环开放。当缺血进一步加重，某些不常见的血管吻合出现，例如新生血管、脑底穿支动脉与髓动脉吻合等，被称为三级侧支。侧支循环的模式复杂多样，不仅影响临床症状，对预后及手术并发症都有重要影响。因此，对MMD病人进行侧支循环的评价也十分重要。目前，数字减影血管造影（DSA）是诊断MMD、评价其侧支开放的金标准，15O标记的水分子正电子发射体层成像（15O-water positron emission tomography，15O-H2OPET）是评估脑内灌注的金标准。但DSA和15O-H2OPET需注射外源性对比剂或放射性示踪剂，在临床中应用中会受到一定限制。动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）作为一种无创的灌注成像技术，在临床和科研中已得到广泛应用。2014年，国际医学磁共振学会灌注学组和欧洲ASL联盟就ASL技术进行了进一步规范，并形成共识。
1.ASL成像原理
ASL以血液中的水分子为内源性示踪剂进行成像，主要包括2次图像采集，即标记像和对照像。在受试者颈部施加反转脉冲来标记动脉血中的水分子，这部分被标记的水分子通过一定时间到达目标层面，此时采集目标层面的灌注信息，得到标记像，与静息态未标记的对照像相减，即得到脑灌注信息。从施加脉冲到采集图像之间的时间被称为标记后延迟时间（post labeling delay,PLD），受试者血液从标记层面流动到脑组织的时间称为动脉通过时间（arterial transit time,ATT）。PLD应略长于ATT，以保证被标记的水分子完全扩散至脑组织中，此时采集的图像才能准确地反映灌注信息。因此，PLD的选择至关重要。
ASL常用的标记方式包括脉冲式ASL（pulsed ASL，PASL）、连续式ASL（continous ASL，CASL）及其衍生出的伪连续动脉自旋标记技术（pseudo-CASL，pCASL）。由于pCASL综合了PASL高标记效能和CASL高信噪比的特点，临床上以pCASL最为常用。以健康人为受试者的一系列ASL研究表明，无论是全脑灌注或皮质区域灌注，以PET脑血流量（CBF）定量值为标准，3种标记方式得出的CBF定量值在PET定量值的上下波动均为15%以内，PASL和CASL所得灌注值略低于PET结果，但pCASL所得灌注值则更高。
2.ASL成像技术的临床应用
2.1常规ASL
常规ASL使用单个PLD。在正常脑灰质中，ATT通常在0.5~1.5s之间，而在深部白质和脑血管疾病病人中，ATT可大于2.0s。目前，对于大多数成人，ASL共识推荐的PLD为2.0s。常规ASL定性评估脑灌注水平，不仅可以对灌注情况进行分级，还能评估侧支循环的建立情况。Goetti等分别采用动态磁敏感对比增强成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）和15O-H2OPET为金标准与ASL[标记时间（label duration，LD）=1.5s；PLD=1.5s]进行比较，对MMD病人的皮质灌注进行分级的定性评估，发现ASL和DSC（ρ=0.77，P<0.001）、15O-PET（ρ=0.77，P<0.001）均具有高度一致性。
另外，ASL还可提供动脉通过伪影（arterial transit artifact,ATA）这一有价值的信息。在MMD病人中，动脉间侧支循环开放，血流通过变慢，ATT延长，采集信号时部分被标记的血液仍停留在大血管中，此时可在病变区域观察到蔓状匍匐的条形高信号，即ATA。在MMD病人中观察到ATA可提示侧支循环开放。Zaharchuk等对MMD病人同时行DSA和ASL（LD=1.5s；PLD=2.0s），分别观察侧支循环的开放情况和ATA，研究结果显示以DSA为评价侧支循环的金标准，使用ATA诊断有无侧支循环的敏感度及特异度分别为0.83和0.82。进一步对侧支循环开放情况和ATA严重程度进行分级，两者呈中度一致性（κ=0.58）。因此，ATA的存在不仅可以提示侧支循环的开放，还可根据其形态特征进一步确定侧支循环的开放情况。
曾有文献报道1例被DSA评估为“正常”的病人同时行ASL检查，在大脑前动脉供血区观察到了ATA，此后随访被证实为早期MMD。但这一差异是由于观察者疏忽抑或DSA对于细小血管的显示不足所致还有待商榷。此外，通过对ASL图像后处理可定量测量CBF。目前测量方法主要包括兴趣区（ROI）测量、基于体素分析等。健康人群中，常规ASL在大脑皮质的定量结果与PET基本一致，在白质和皮质下区域稍高，而在基底节区、丘脑则较低。
多项研究表明，在MMD病人中，常规ASL可敏感地识别出病变区域的灌注减低，但定量分析结果往往“高估”了灌注减低程度，这可能与病变区域血流缓慢，在采集时间内标记血流未进入脑组织造成信号丢失相关。达峰时间（time to peak，TTP）是注射对比剂后相应脑区CBF达最大值的时间，是DSC的常用参数。有研究发现，以DSC为金标准，随着TTP延长，ASL与DSC之间的相关性逐渐下降，评估效果变差。残余曲线达峰时间（time to maximum，Tmax）代表组织储存功能达到最大值的时间，是DSC中用于反映组织灌注改变的另一敏感指标。线性回归分析发现，当Tmax＞3s，常规ASL与DSC结果具有统计学差异。因此，单一PLD可对MMD病人脑灌注水平和侧支循环开放情况进行定性判定，但在定量分析时由于受到ATT变化的影响，难以得到十分准确的CBF。
2.2多期延迟ASL
在标记后采用多个PLD分析这一系列动态灌注数据，量化ATT，这一技术称为多参数多相位动脉自旋标记（multi-parametric multi inversion-time ASL,mTI-ASL）技术。mTI-ASL可避免脑血管病病人由于ATT改变造成的误差，获得更为准确的CBF，并可获得时间参数，即对比剂团注到达时间（bolus arrival time，BAT）。在ASL中，BAT是指被标记水分子到达指定区域脑组织的时间。BAT或TTP延长比CBF减低对于早期血流动力学改变更敏感。在健康对照中，多期延迟ASL与PET对于脑皮质区灌注定量分析高度一致。
多项关于MMD的研究表明，定量评估CBF时，多期延迟ASL可以提供比常规ASL更准确的灌注信息，尽管其定量结果仍稍低于PET。另外，对MMD病人应用mTI-ASL，在其病变区域可观察到BAT延长。但目前并没有足够可靠的证据表明BAT的延长程度可以代表MMD病人脑血流受损的轻重。在对TTP与BAT相关性的多项研究中，不同研究方法得到的结果不同。
Zhang等对24例MMD病人同时行mTI-ASL和DSC-灌注加权成像（PWI），在大脑中动脉供血区皮质和同侧小脑皮质同时勾画相同面积的ROI，并以小脑皮质区为参照，计算相对BAT-ASL[relativeBAT-ASL，rBAT-ASL；rBAT-ASL=（BAT-ASL大脑中动脉）/（BATASL小脑）]和相对TTP-DSC[relativeTTP-DSC，rTTPDSC；rTTP-DSC=（TTP-DSC大脑中动脉）/（TTP-DSC小脑）]，结果显示rBAT-ASL延长程度与rTTP-DSC延长呈中度相关。TTP和BAT之间相关性与预想不完全一致的原因或许与两者意义不完全相同有关。BAT反映的是血流从标记层面到成像层面的时间，主要受大血管病变影响，而TTP延长与大、小血管狭窄都有关系。
综上，由于多期延迟ASL与PET结果高度一致，且具有省时、经济、无需注射外源性对比剂和便于随访等特点，目前认为可替代PET/单光子发射体层成像（SPECT）或者DSC对MMD病人进行脑血流评估。
2.3长延迟ASL
在脑血流缓慢或侧支循环开放的病人中，由于ATT延长，PLD也需延长才能准确反映灌注信息。同时，考虑到PLD延长造成的信噪比下降，应适当延长LD以增加被标记的水分子数量，基于以上原理产生了一种新的成像技术，即长标记长延迟ASL（long-label long-delay ASL，LLLDASL）。有研究以15O-PET为金标准，比较了MMD病人中常规ASL（LD=1.5s，PLD=2.0s）、多期延迟ASL（LD=2.0s；5个PLD：0.7~3.0s）和LLLD-ASL（LD=3.0s；PLD=4.0s）对CBF的定量评估，发现LLLD-ASL与PET的结果一致性最高。
使用DSC得到的Tmax结果进行分组分析发现，随着Tmax延长，常规ASL和mTI-ASL与PET定量结果一致性明显下降，评价效能较低，而在Tmax显著延长（>5.0s）时，以PET定量结果为标准，LLLD-ASL定量结果与PET定量结果相差无几，仅比其高出约1%。尽管通过提高LD可提高影像信噪比，但与其他ASL技术相比，LLLD-ASL影像的信噪比仍较低。同时，PLD延长会导致部分较早或正常到达脑组织的信号丢失，从而致使CBF较实际值偏低。
2.4ASL-4D
MR血管成像（MRA）将ASL技术应用于血管成像，在灌注成像的长PLD内同时进行多次短LD、短PLD的图像采集，无需注射对比剂便可进行脑血管动态成像，即ASL-4DMRA。这一技术主要的挑战是如何在标记后的有效时间内进行多个时间点的采集，以减轻空间分辨力不足的缺点，否则无法保证成像区域的完全覆盖，无法获得较高的血流信号。
临床上采用许多技术改进弥补这一缺点。基于PASL成像原理，应用Look-Locker技术在标记后的多个时间点采样，称为多期内源性流入增强血管成像（contrast inherent inflow-enhanced multiphase angiography，CINEMA）。CINEMA对多种疾病，包括MMD在内的脑血流评估均被证实有效。Uchino等应用CINEMA对11例MMD病人的受损大脑半球进行Suzuki分级，并与DSA分级作对比，两者高度一致（r=0.93，P<0.001），使用ASL-4DMRA进行MMD分级的准确度>0.86。时间飞跃法（time of flight，TOF）MRA是目前临床上应用最为普遍的脑血管MR成像技术，该技术基于血液的流入增强效应，空间分辨力较高，但由于TOFMRA有血流饱和现象，慢血流和血液流出侧的信号强度会明显减弱。CINEMA用于术后病人随访，对局部异常灌注的检测优于TOFMRA。
CINEMA的主要缺陷仍然在于空间分辨力相对较低，DSA和TOFMRA的空间分辨率可达其2.5~5.0倍。其次，受动脉血T1的影响，CINEMA难以检测到延迟到达的动脉血。将pCASL的标记方式应用于4DMRA可有效解决血液中质子群大量被饱和的问题，同时结合中央锁孔和视点共享技术，可缩短扫描时间，在更短时间内获得较高血流信号，这一技术称为基于pCASL并结合中央锁孔和视点共享技术的4D血管成像（four-dimensional pCASL-based angiography using CENTRA-key hole and view-sharing，4D-PACK）。
研究表明，使用4D-PACK技术可缩短36%的扫描时间，同时4D-PACK和4D-pCASL得到的ATT保持了高度的一致性。针对MMD病人的研究表明，在大脑中动脉远端（即M3-M4区），4D-PACK获得的影像信噪比明显优于CINEMA，观察到的血管数也更多，对远端血管和软脑膜侧支循环的评估结果更接近DSA，尤其是在ATT明显延长时。4D-PACK对远端血管和侧支循环的良好显示克服了传统TOFMRA的不足，因此在发生缺血性卒中的MMD病人中，4D-PACK可以提供更多的预后信息，甚至干预临床决策，但因其空间分辨力较低，无法准确评估近端动脉的狭窄，推荐与TOFMRA等技术联合应用。4D-PACK在临床上的应用还需要技术改进和更大样本量的研究。
2.5加速度选择性ASL MRA
加速度选择性（acceleration-selective ASL，AccASL）是一种较新的ASL技术，成像原理类似于速度选择性ASL（velocity selective ASL，VSASL），是一种非空间选择性成像技术。AccASL利用动静脉中水分子加速度的不同，可以最大限度地排除静脉和脑脊液污染，有研究表明AccASL影像的信噪比优于VSASL。此外，由于毛细血管内血流加速度易于变化，AccASL对于细小血管的显示更有优势。由于AccASL技术不依赖于流入效应，将其应用于脑血管造影，可捕捉到非头-脚或脚-头方向的血流或流速缓慢的血流，弥补了传统MRA的不足。
在MMD病人中，AccASLMRA较TOFMRA可以更清楚地显示烟雾状血管、大脑中动脉的血管和细小的软脑膜侧支。定量分析两种成像技术所识别出的血管数，AccASLMRA明显多于TOFMRA，尤其是在病程晚期或软脑膜侧支循环建立更充分的病人中，AccASLMRA的优势更加明显。然而，TOFMRA在评估颈内动脉末端的阻塞情况时比AccASLMRA更准确。同时，在不同大脑中动脉供血区两者的信噪比不同，大脑中动脉远端即M4区，AccASLMRA的信噪比明显高于TOFMRA，但在M1区和M2区，TOFMRA信噪比优于AccASLMRA，在M3区两者信噪比无明显差别。
综上，两种技术不仅在不同区域的信噪比互补，在显示相应区域的血管情况时也恰好各有优势，AccASLMRA用于识别动脉远端的缓慢血流信号，而TOFMRA识别近端的快速血流信号。因此，在有条件情况下，综合使用TOFMRA和AccASLMRA评估MMD病人的血管情况可以提供更加准确的信息。为了解决AccASLMRA技术在血管近端分辨率和信噪比低的难题，Akamine等在控制模块中增加了聚焦脉冲的数量，缩短了180°脉冲间的间隔，有效抑制了自旋相位分散，将这一技术命名为加强的AccASL（enhanced AccASL，eAccASL）。
一项对8名健康志愿者和1例MMD病人的研究表明，在保留了AccASLMRA优势的同时，eAccASL明显提高了M1-M3区的信噪比，对血管近端的显示与TOFMRA无差异。eAccASL技术在MMD中的应用还需要更大样本量的研究进一步佐证。
3.小结
综上，ASL技术具有无需注射外源性对比剂、无放射性，相对省时、经济等优点，已逐步替代PET、SPECT或DSC等有创检查用于MMD病人的脑血流动力学的评估。常规ASL相对省时、易于操作，在临床上已经普遍应用于脑血管病、肿瘤等多种疾病的脑灌注定性及半定量评估。与常规ASL相比，mTI-ASL和LLLD-ASL在定量评估MMD病人脑血流动力学方面准确性更高，但由于扫描时间相对较长，且目前尚无国际统一的扫描方案，后处理较为复杂，在临床上的应用有所受限。
无需对比剂即可实现血管的动态成像和对远端血管和侧支循环的良好显示是ASL-4DMRA的独特优势，但其空间分辨力低是亟待解决的主要问题。AccASLMRA与TOFMRA联合应用不仅可以良好显示大血管和一级侧支循环，还能直观地显示出细小血管和二级侧支循环的建立情况，但AccASLMRA在MMD病人中的应用报道相对较少，将来还需要更大样本量的研究。ASL技术用于MMD的术前评估或术后随访有其独特的优势。为了使ASL技术更好地应用于临床，需要解决的问题还有很多，如改进多种ASL技术、开发简单易行的后处理软件、建立健康对照的数据库、设置灌注异常的临界值等。
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