本文轉載自《消化界》，持續連載中...
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由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科劉文忠教授擔任主編，由南昌大學第一附屬醫院消化內科呂農華教授擔任顧問的《幽門螺桿菌感染及其相關疾病防控100問》（簡稱：100問）已於近日完稿。
“消化界”獨家首發《100問》，《100問》涵蓋了幽門螺桿菌感染及相關疾病的詳盡的防治知識，可以作為《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》完整解讀和內容更新，敬請關注！
本期主題：一、幽門螺桿菌致病性
1. 幽門螺桿菌是如何被發現的？
2. 為什麼說幽門螺桿菌是一種致病菌?
3. 幽門螺桿菌感染後定植在人體哪裡？
4. 幽門螺桿菌致病的毒力因素有哪些？
5. 有無害/有益的幽門螺桿菌嗎？
6. 幽門螺桿菌感染通過什麼機制致病？
1. 幽門螺桿菌是如何被發現的？
闡述幽門螺桿菌發現史，對提高科學思維很有幫助。早在上世紀初有學者在屍檢時觀察到胃內細菌。當時，已知胃酸不利於細菌生長，因此推測這些細菌是人死亡後產生的。上世紀七十年代後期，有學者發現用鉍劑治療癒合的消化性潰瘍複發率顯著低於用H2受體拮抗劑治療癒合的潰瘍，當時已知鉍劑有殺菌作用。
上世紀八十年代初，我國學者用呋喃唑酮治療消化性潰瘍獲得成功，但探討相關機制時未考慮其殺菌作用。我國學者1981年用掃描電鏡研究慢性胃炎超微結構改變，清晰地拍攝到了幽門螺桿菌，當時解釋不了，相關照片在論文發表被棄之。他們均錯失了獲得諾貝爾醫學獎的機會（圖1-1）。
圖1
上世紀七十年代後期，纖維胃鏡開始在臨床應用，從而有機會獲得胃黏膜活檢標本。Warren JR是澳大利亞Perth醫院病理科醫生，他負責胃黏膜活檢標本病理檢查。他仔細觀察，注意到胃黏膜炎症與一種彎曲狀細菌的存在密切相關，懷疑是這種細菌引起胃黏膜炎症。為了深入研究，他邀請了當時的輪轉醫生Marshall BJ加入研究，收集臨床資料、進行細菌培養（圖1-2）。
在34次培養失敗後，他們仍不放棄。功夫不負有心人，第35次培養因“復活節”休假延長了細菌培養時間，使培養意外獲得成功，這一天是1982年4月14日，這為幽門螺桿菌的後續研究奠定了基礎。
由於幽門螺桿菌的培養成功與“復活節”休假有關，有人戲稱這是上帝對Marshall等學者的恩施。Marshall團隊的學者則認為這是“機會給了有準備的頭腦”，因為如果無“復活節”的偶然因素，他們最後還是會獲得成功。
圖2
2. 為什麼說幽門螺桿菌是一種致病菌？
幽門螺桿菌的研究已接近40年曆史了，有必要回顧一下重要事件的時間線（圖1-3）：（1）1982年澳大利亞學者Marshall BJ和Warren JR成功培養出幽門螺桿菌；（2）1985年Marshall吞服細菌證明其致病性；（3）1994年美國NIH將消化性潰瘍列為首個根除指徵；（4）1994年WHO將其列為胃癌第1類致癌原；(5) 2005年獲得諾貝爾醫學獎；(6) 2015年幽門螺桿菌胃炎被定義為一種感染性疾病。
顯然，目前再來談幽門螺桿菌是致病菌似乎有點“過時”。然而，當前我國否定幽門螺桿菌是致病菌的聲音仍然存在，因此有必要對幽門螺桿菌是致病菌進行闡述。
幽門螺桿菌感染後均會引起胃黏膜慢性活動性炎症，即慢性活動性胃炎（致病的具體表現），感染者會產生針對幽門螺桿菌的抗體（致病菌特徵之一）（圖1-4）。
幽門螺桿菌感染引起慢性活動性胃炎的相關證據符合Koch法則，這是判斷病原體（如幽門螺桿菌）是疾病（慢性活動性胃炎）病因最嚴格的標準（“金標準”）（圖1-5）。此外，幽門螺桿菌感染是消化性潰瘍、胃癌等疾病主要病因也已成為共識。因此，幽門螺桿菌是致病菌毋庸置疑。
質疑者認為：
1. 幽門螺桿菌是古細菌，在人體內存在已有 > 5萬年曆史，已與人同化；
2. 幽門螺桿菌感染中僅少部分人患病，多數無任何症狀；
3. 幽門螺桿菌感染使哮喘等疾病的發病率降低（有保護作用）。
下面證據足以反駁質疑：
1. 結核桿菌也是古細菌，在人體內存在已有 > 4萬年曆史；
2. 感染者沒有症狀不等於無疾病，無症狀感染者至少存在慢性活動性胃炎，不排除已存在消化性潰瘍甚至早期胃癌；
3. 幽門螺桿菌的保護作用有爭議，目前多趨向於否定。
圖3
圖4
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3. 幽門螺桿菌感染後定植在人體哪裡？
幽門螺桿菌特異地定植於胃型上皮（gastric- type epithelium），定植是其致病的先決條件。胃上皮表面覆有黏液，胃酸可殺滅細菌，胃會蠕動/排空，這些均會干擾其定植。幽門螺桿菌菌體呈S形，一端有鞭毛，使其能靈活運動；細菌含有高活性尿素酶，後者分解尿素產生的氨中和胃酸，保護細菌。細菌的這些特性使其能抵禦胃酸、穿透黏液層到達胃上皮表面。幽門螺桿菌在胃型上皮定植是受體與配體的特異結合，宿主上皮細胞表達的Lewis 抗原起受體作用，而細菌BabA等基因表達的產物起配體作用。
正常情況下胃型上皮僅見於胃黏膜，病理情況下十二指腸黏膜上皮可發生胃化生（gastric metaplasia），Barrett食管可含有胃型上皮，因此幽門螺桿菌感染也可定植在十二指腸和Barrett食管（圖1-5）。幽門螺桿菌不能定植於腸化生黏膜，當胃黏膜發生廣泛腸化生時，幽門螺桿菌就無法在胃內定植，甚至血清抗幽門螺桿菌抗體也會隨之消失。
圖6
4. 幽門螺桿菌致病的毒力因素有哪些？
作為一種致病菌，幽門螺桿菌有不少毒力因素。幽門螺桿菌在胃上皮細胞表面定植是其致病的先決條件，因此廣義的毒力因素也包括定植相關的因素，其中最重要的是尿素酶。尿素酶分解尿素產生的氨不僅使細菌能夠抵禦胃酸，對上皮細胞也有損傷作用。
狹義的幽門螺桿菌毒力因素主要是細胞毒相關基因致病島（cytotoxin-associated genes pathogenicity island，Cag-PAI）和空泡毒素（vacuolating cytotoxin）基因A （vac A）。前者主要編碼毒素蛋白Cag A和IV型分泌系統（type IV secretion system），幽門螺桿菌通過 IV型分泌系統將Cag A注入上皮細胞，干擾細胞的正常功能。vac A編碼分泌蛋白Vac A，該毒素可使培養的細胞空泡化而被稱為空泡毒素。部分幽門螺桿菌菌株可缺失cag A基因，因此有cag A陽性菌株和陰性菌株之分，亞洲國家人群感染的菌株 > 90%是cag A陽性菌株。vac A基因存在於所有幽門螺桿菌菌株，但存在基因多態性（圖1-7），不同類型vac A多態性細菌的空泡毒素表達強弱不一。cag A陽性和空泡毒素表達強的幽門螺桿菌菌株（高毒菌株）感染者發生胃癌等嚴重疾病的風險比低毒菌株感染者高。
圖7
5. 有無害/有益的幽門螺桿菌嗎？
幽門螺桿菌研究權威、美國Helicobacter雜誌主編 Graham DY教授（消化病學專家）1997年就明確指出：唯一好的幽門螺桿菌就是死的幽門螺桿菌（The only good Helicobacter pylori is a dead Helicobacter pylori），意即“所有活的幽門螺桿菌都是有害的”。
這是他以讀者來信形式反駁美國Blaser MJ教授（微生物學專家）的觀點：並非所有幽門螺桿菌菌株都一樣, 都需要根除嗎？（Not all Helicobacter pylori strains are created equal: should all be eliminated?）。Blaser MJ教授認為部分幽門螺桿菌菌株可能無害/有益，不需要根除。
大量的事實表明，Graham DY教授的觀點正確，而Blaser MJ教授的觀點錯誤（圖1-8）。
因為，Blaser MJ教授提不出“無害/有益”菌株的標準（不能用毒力基因來區分），他只是觀察到兒童期感染幽門螺桿菌者發生哮喘等過敏性疾病的風險降低和感染者發生胃食管反流病的風險降低，從而認為幽門螺桿菌可能具有保護作用。
而包括Blaser教授本人參與的不少研究證實，所有幽門螺桿菌感染者均存在活動性胃炎（致病），低毒力菌株（不存在無毒菌株）感染也可發生胃癌，只是風險比高毒力菌株低一些而已。
基於事實，Blaser MJ教授早已不再堅持此觀點。2015年發表的《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》強調，“治療所有幽門螺桿菌感染者，除非有抗衡因素”，這就徹底否定了Blaser MJ教授的觀點。遺憾的是，直至現今，我國仍有個別學者信奉Blaser MJ過時的錯誤觀點，片面宣傳。
圖8
6. 幽門螺桿菌感染通過什麼機制致病？
幽門螺桿菌感染後通過其毒力因素的作用直接損傷胃黏膜上皮細胞，感染可激發免疫反應，從而造成胃黏膜炎症。感染激發的免疫反應難以將幽門螺桿菌清除，感染持續，導致慢性感染。慢性感染引起的胃黏膜慢性炎症（慢性活動性胃炎），是幽門螺桿菌感染引起相關疾病的基礎病變。
胃黏膜慢性炎症可影響胃酸分泌。胃酸分泌增加者發生消化性潰瘍特別是十二指腸潰瘍的風險增加，消化性潰瘍的最終發生實際上是胃酸/胃蛋白酶自身消化的結果；而胃酸分泌減少者則發生胃癌的風險增加。
胃黏膜慢性炎症可導致萎縮/腸化生髮生（圖1-9），後者使胃酸分泌減少，胃內pH升高，有利於非幽門螺桿菌細菌生長，造成胃菌群失調（gastric microbial dysbiosis）。這種繼發於幽門螺桿菌感染的菌群失調也可能參與胃癌的發生。
圖9
下期預告：
一、幽門螺桿菌致病性
7.無症狀幽門螺桿菌感染者是健康攜帶者嗎？
8.為什麼說幽門螺桿菌胃炎是一種感染性疾病？
9.幽門螺桿菌感染可引起哪些疾病？
10.為什麼幽門螺桿菌感染後可發生不同的臨床結局？
11.幽門螺桿菌感染後發生的結局可以預測嗎？
