本文選自中國工程院院刊《Engineering》2020年第4期
作者：武萬強，孔慶敏，田培郡，翟齊嘯，王剛，劉小鳴，趙建新，張灝，Yuan Kun Lee，陳衛
來源：Targeting Gut Microbiota Dysbiosis: Potential Intervention Strategies for Neurological Disorders[J].Engineering,
2020,6(4):415-423.
編者按
人體胃腸道系統寄居著上萬億的微生物，這些微生物統稱為腸道菌群，在調節宿主免疫和代謝平衡等方面具有重要作用。通常情況下，腸道菌群失調會帶來各種慢性疾病的發生，如肥胖、2型糖尿病等。然而，令人欣喜的是，近年的相關研究表明，腸道菌群與調節神經系統功能紊亂之間有著密切的關係，那麼，腸道菌群是如何影響神經系統的，可通過哪些方式調節腸道菌群？飲食和營養在塑造腸道菌群中起哪些作用？
中國工程院陳衛院士科研團隊在中國工程院院刊《Engineering》撰文，介紹了腸道菌群與大腦相互作用的腸–腦軸分子機制，以及腸道菌群失調引發的神經系統功能紊亂情況。文章指出，調節腸道菌群失衡是干預神經系統功能紊亂的潛在策略，基於目前對腸-腦軸的認識，分析和評估了以腸道菌群失調為靶點的神經系統疾病干預策略，如使用益生菌、益生元、合生元以及飲食和營養等。目前關於腸道菌群–腸–腦軸方面的研究尚處在起步階段，未來仍需深入研究闡明腸道菌群調節神經系統功能的分子機制，揭示神經系統功能紊亂的新型病理機制，為神經系統功能紊亂提供潛在的診斷標誌物和干預策略，形成針對腸道菌群失調的神經系統疾病的新治療方法。
一、引言
據估算，一個體重為70 kg的人體內的細菌總量大約有3.8×1013個，比人體內細胞數（大約3.0×1013個）還要略多一些。人體胃腸道系統寄居著上萬億的微生物，這些微生物統稱為腸道菌群。其中位於胃腸道系統末端的結腸和直腸具有人體內最高的菌群密度。腸道菌群這個複雜的生態系統主要由細菌組成，其餘則包括病毒、古細菌、原生生物和酵母。因此，共生的腸道菌群一直被認為是宿主的基因和環境相互作用的重要界面，並且宿主和腸道菌群之間存在著相互聯繫的共生生理機制。近來，越來越多的研究揭示腸道菌群在調節宿主生理功能方面發揮著重要作用，如維持宿主的免疫和代謝平衡。
人從一出生便獲得了腸道菌群，並且在整個生命週期中，腸道菌群會經歷各種各樣的變化（表1）。嬰兒出生時，從母親那裡獲得腸道菌群。3歲以前，腸道菌群密度較低且易變，菌群組成變化劇烈。3歲以後，腸道菌群組成趨於穩定，並在健康成年人體內保持相對穩定，主要由擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）組成。在老年人（65歲）中，腸道菌群再次發生劇烈改變。另外，腸道菌群還會被各種條件影響，其中既包括外部條件如分娩方式、飲食習慣、生活習慣、藥物使用等，也包括內部因素如基因、健康狀態等。本文並沒有逐一討論這些腸道菌群的影響因素。
表1 生命不同階段的主要腸道菌群種類
眾多證據表明，腸道菌群失調會導致各種慢性疾病的發生，如肥胖、2型糖尿病等。這些發現提示，共生腸道菌群可能會產生有益的健康作用，而腸道菌群失調可能與各種疾病有關。
近年來，大量研究證明了腸道菌群與腦功能的相關性，腸道菌群失調可能與各種神經系統疾病密切相關。關於腸-腦軸的深入研究不僅揭示了各種神經系統疾病的潛在新病因，而且還為神經系統疾病提供了潛在診斷標誌物和治療策略。
本文介紹了腸道菌群與神經系統功能之間的相互作用機制（即腸-腦軸），以及腸道菌群失調與神經系統疾病之間的關聯，並且基於目前對腸-腦軸的認識，分析和評估了以腸道菌群失調為靶點的神經系統疾病干預策略，如使用益生菌、益生元、合生元以及飲食和營養等。
二、腸-腦軸
越來越多的證據表明，一些精神疾病和神經疾病，如自閉症、焦慮症、抑鬱症和神經退行性疾病等，往往與胃腸道功能障礙共病。此外，大量的研究表明，腸道菌群與宿主的神經系統功能及相應的情緒和行為密切相關。腸道微生物影響神經系統功能的確切機制是複雜的，目前尚不完全清楚。近些年提出的“腸道菌群-腸-腦軸”概念可用於探索腸道菌群、腸道和腦之間的相互作用機制。腸道菌群-腸-腦軸是一種雙向的通信網絡，包括神經系統（如中樞神經系統、自主神經系統、腸神經系統）、免疫系統、內分泌系統和腸道菌群。以下是腸-腦軸的一些重要調節途徑。
（一）迷走神經
迷走神經將腸神經系統與中樞神經系統直接連接，為腸道菌群提供直接調節中樞神經系統功能的神經通路。例如，向小鼠補充益生菌鼠李糖乳桿菌JB1可減輕小鼠的焦慮和抑鬱狀況。然而當小鼠切斷迷走神經後，該益生菌的有益作用不復存在。因此，據推測，腸道菌群產生的神經遞質或其他代謝產物可通過刺激迷走神經的傳入感覺神經元直接調節迷走神經的活動。
（二）循環系統
循環系統途徑是指通過腸道菌群誘導或產生的各種代謝物對中樞神經系統功能產生影響的一種調節途徑。這些神經調節劑包括神經遞質、激素、神經遞質和激素的前體物質、短鏈脂肪酸（short chain fatty acid, SCFA）等。一些代謝物可以透過腸道屏障進入循環系統，隨後穿過血腦屏障，最終調控神經系統功能。
1. 腸道菌群介導的神經遞質
神經遞質是一類化學信使，它通過化學突觸將信號從一個神經元傳遞到另一個神經元、肌細胞或腺細胞。常見的神經遞質包括血清素（5-HT）、去甲腎上腺素、多巴胺、-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）等，它們對大腦和行為具有重要作用。
（1）腸道菌群調節神經遞質信號。目前已經證明腸道菌群和特定細菌可以通過控制神經遞質及其受體進而調節中樞系統和外周系統中的神經遞質信號。①腸道菌群可以調節中樞神經遞質及其受體的表達。例如，與正常小鼠相比，無菌（germ-free, GF）小鼠在不同腦區顯示出不同水平的5-HT、去甲腎上腺素、多巴胺和相關受體。此外，用鼠李糖乳桿菌JB-1灌胃正常小鼠可引起小鼠特定腦區GABA受體水平發生變化。②腸道菌群也可以調節外周神經遞質水平。例如，與正常小鼠相比，GF小鼠的外周神經系統和腸道中的血清素水平降低，可以通過對GF小鼠定植產孢子菌來恢復血清素水平。此外，與正常小鼠相比，GF小鼠血清中的多巴胺和GABA水平較低。
（2）腸道菌群調節神經遞質的合成。中樞和外周系統中神經遞質的合成可以通過以下幾種途徑由腸道菌群直接產生或間接誘導產生。①腸道菌群直接產生神經遞質，已有研究表明，腸道細菌可以產生大量的神經遞質。例如，在體外研究中，念珠菌屬、鏈球菌屬、埃希氏菌屬和腸球菌屬能產生5-HT，芽孢桿菌屬和沙雷菌屬能產生多巴胺，埃希氏菌屬、芽孢桿菌屬、酵母屬可以產生去甲腎上腺素，乳桿菌屬可以產生乙酰膽鹼，乳桿菌和雙歧桿菌可以分泌GABA。此外，據推測一些腸道細菌產生的色胺可以抑制大腦中的5-HT功能，但仍有待進一步驗證。②腸道菌群間接誘導產生神經遞質。據估算，腸道中神經遞質的總水平可能高於大腦。據報道，人體內大多數5-HT是由腸道的腸嗜鉻細胞產生的。最近的研究表明，腸道菌群產生的SCFA是誘導腸嗜鉻細胞產生結腸5-HT所必需的條件。眾所周知，腸道的5-HT在調節結腸運動中起重要作用。
然而，腸道菌群或腸道產生的神經遞質是否影響以及如何影響中樞神經系統功能尚不清楚。雖然一些腸道中的神經遞質，如5-HT、GABA和多巴胺不能穿過血腦屏障，但這些腸道神經遞質可能作用於迷走神經或影響外周信號，最終影響腦功能。
另外，腸道菌群產生的代謝物可以作為合成中樞神經系統神經遞質的前體物質。例如，由腸道菌群產生的色氨酸可以穿過腸道屏障和血腦屏障，隨後抵達中樞神經系統用於合成神經遞質。
2. 腸道菌群介導的HPA軸
下丘腦-垂體-腎上腺軸（
hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA）是下丘腦、垂體和腎上腺之間複雜的雙向通信網絡。HPA軸作為主要的神經內分泌系統，控制對壓力的生理反應並調節各種身體功能，如消化、情緒等。
有趣的是，一些研究表明，HPA軸對壓力的應答也受到腸道菌群的調控。與無特定病原體（specific-pathogen-free, SPF）小鼠相比，無菌（GF）小鼠在束縛應激下展現出更高的HPA軸活性。然而對GF小鼠補充嬰兒雙歧桿菌可以降低HPA軸活性。此外，在早期階段，將SPF小鼠的糞便菌群移植到GF小鼠可以減輕GF小鼠增強的HPA軸反應，這表明在早期發育階段，正常的腸道菌群組成對於正常的HPA應激反應發展是必需的。
此外，益生元和益生菌干預也使HPA軸功能正常化，並有益於健康志願者的精神狀態。
未來有必要研究腸道菌群干預是否可以使精神病患者的HPA軸功能正常化。3. 腸道菌群產生的 SCFA
SCFA主要含有乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，是在腸道菌群發酵複雜碳水化合物的過程中產生的。SCFA對宿主大腦的生理功能具有多種影響。
最近的一項研究表明，小膠質細胞成熟與腦內SCFA之間存在著緊密的聯繫。小膠質細胞是中樞神經系統中常駐的巨噬細胞和主要的免疫防禦細胞。與SPF小鼠相比，GF小鼠腦中小膠質細胞的數量、形態和功能表現為異常且有缺陷。然而對GF小鼠補充SCFA可以使GF小鼠腦中小膠質細胞的數量、形態和功能正常化。並且這些作用依賴於SCFA激活G蛋白偶聯受體43（G-protein coupled receptor 43, GPR43）。因此以上研究揭示了腸道細菌通過SCFA調節小膠質細胞成熟。
此外有研究報道了SCFA調節血腦屏障的通透性。與SPF小鼠相比，GF小鼠的血腦屏障滲透性更強，這是由於血腦屏障中內皮緊密連接蛋白的表達減少所致。有趣的是，定植酪丁酸梭菌（Clostridium tyrobutyricum）或多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）可以通過促進緊密連接蛋白的表達來恢復血腦屏障的完整性。進一步研究表明，這些腸道細菌產生的丁酸鹽有助於恢復血腦屏障的完整性。
（三）腸道菌群介導的神經-免疫信號
眾所周知，免疫系統是腸道菌群-腸-腦軸的重要調節因素。腸道菌群不僅調節中樞神經系統中常駐免疫細胞的成熟和功能（如小膠質細胞），還影響外周免疫細胞的活化，從而調節中樞神經系統的免疫反應。由於神經炎症是精神疾病和神經疾病的主要病理機制之一，因此推測腸道菌群可能通過調節免疫系統作用而參與神經疾病的進程。
通常，腸道菌群的代謝物或組分介導免疫系統活動。例如，腸道菌群產生的SCFA調節小膠質細胞的成熟和功能，這對於中樞神經系統免疫功能的發育很重要。此外，有研究表明，腸道菌群衍生的微生物相關分子模式（microbial-associated molecular pattern，MAMP），如脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）、細菌脂蛋白（bacterial lipoprotein, BLP）、鞭毛蛋白和胞嘧啶-磷酸-鳥苷（
cytosine-phosphate-guanosine, CpG）DNA，可激活外周免疫系統的免疫細胞，隨後釋放大量促炎細胞因子，如IL-1α、TNF-α。一方面，這些促炎細胞因子可以作用於迷走神經，將信號傳遞到中樞神經系統。另一方面，這些系統性釋放的促炎細胞因子可以穿過血腦屏障進入大腦，作用於神經元和神經膠質細胞，最終影響中樞神經系統功能。
三、腸道菌群調節不同生命階段的神經功能紊亂
（一）腸道菌群調節神經發育障礙
最近研究報道，腸道微生物調節了一些基本的神經發育過程，包括血腦屏障形成和完整性、神經形成、小膠質細胞成熟、髓鞘形成、神經營養蛋白和神經遞質及其受體的表達，這表明腸道微生物在調節人體正常神經發育中具有重要意義。
在3歲前的早期生命階段，如在圍產期和出生後期，腸道菌群失調可能導致一些神經發育疾病，如自閉症譜系障礙（autism spectrum disorder, ASD）。因此，研究腸道微生物對神經發育的影響以及針對腸道菌群失調的干預方法具有重要意義。
ASD是一種神經發育疾病，在3歲之前出現，涉及一系列複雜的神經發育障礙，包括社交互動和交流障礙、重複行為和興趣。自閉症最典型的特徵是社交溝通障礙，這是自閉症兒童最大的問題。然而，自閉症的病理生理學尚不完全清楚，大多數研究涉及遺傳、孕產婦和圍產期不良因素、免疫缺陷、腦成像、神經生物化學等。近年來，許多研究發現患有ASD疾病的兒童經常出現胃腸道問題，如消化不良、吸收不良、腸道致病菌（真菌、細菌和病毒）過度生長以及胃腸瘻異常。
Finegold等報道在嚴重自閉症患者中，擬桿菌門和放線菌門處於較高水平，而健康人的厚壁菌門和變形桿菌門更為豐富。自閉症兒童糞便中脫硫弧菌屬（Desulfovibrio）和普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）顯著高於健康對照組。而且Wang等證實與健康對照組相比，自閉症患者的雙歧桿菌屬和Akkermansia muciniphila的相對丰度較低。其中，黏液溶解細菌Akker-mansia muciniphila的減少表明自閉症患者的腸道黏液屏障發生了變化。Kang等證明自閉症患者的糞便菌群的多樣性較少，其中普氏菌屬（Prevotella）、糞球菌屬（Coprococcus）和未分類的韋榮球菌科（Veillonellaceae）丰度較低，這些變化與自閉症密切相關，而不是與胃腸道症狀相關。Kang等也證實了ASD兒童腸道微生物多樣性較低，並且ASD兒童的疾病表型與普氏菌屬（Prevotella copri）密切相關，普氏糞桿菌（Feacalibacterium prausnitzii）和副流感嗜血桿菌（Haemophilus parainfluenzae）的丰度較低。另一項研究觀察到，自閉症兒童的胃腸道紊亂是由高水平的梭菌屬（Clostridium）和薩特氏菌屬（Sutterella）引起。還有更多最新綜述總結了自閉症兒童相較於健康兒童的腸道菌群研究。
腸道菌群失衡不僅發生在以革蘭氏陰性菌為主的結腸和迴腸中，而且也發生在以口咽來源的革蘭氏陽性菌為主的十二指腸。
最近Yim等和Kim等證實懷孕期間受感染母親生下自閉症兒童的罪魁禍首是腸道菌群，並證實分節絲狀菌（segmented filamentous bacteria, SFB）與後代的自閉症有關。因此本研究提示通過直接操縱母親的腸道菌群來降低後代患自閉症風險是一種非常有潛力的干預ASD策略。
此外，一些臨床前研究表明，補充益生菌可以緩解ASD症狀。Tabouy等揭示羅伊氏乳桿菌治療可以緩解Shank3基因敲除（knock-out, KO）小鼠模型中的腸道菌群失調和ASD行為。此外，據報道，脆弱擬桿菌有助於改善小鼠的ASD樣行為表現，如較少的焦慮、與其他小鼠的更多互動以及顯著減少的重複性行為。這些研究為開發益生菌干預治療人類神經發育障礙的策略奠定了基礎。
（二）腸道菌群調節精神疾病
焦慮是一種以憂慮或恐懼為特徵的心理狀態，是最常見的精神疾病之一。抑鬱症是一種以悲傷或易怒為特徵的心理狀態，伴有多種心理、生理變化，如影響睡眠、食慾、性慾，便秘，喪失體驗工作愉悅的能力等。在全球範圍內，越來越多的人患有焦慮和抑鬱症。這些精神健康障礙導致嚴重損害，如生產力下降，每年醫療保健費用增加，公共衛生保健系統的經濟負擔增加等。
據報道，焦慮和抑鬱與功能性腸道疾病高度共患，這表明腸-腦軸可能涉及這些心理功能障礙的病理機制。焦慮和抑鬱患者總是表現出HPA軸功能障礙、炎症水平升高、神經遞質信號功能障礙等。鑑於腸道菌群可以調節以上功能失調，腸道菌群可能在調節抑鬱和焦慮症方面具有巨大潛力。
1. 腸道菌群調節焦慮
目前已有證據顯示腸道菌群可以調節小鼠的焦慮。例如，與SPF小鼠對照相比，GF Swiss Webster、瑞士國立衛生院[National Institutes of Health (NIH) Swiss]和美國海軍醫學研究所（Naval Medical Research Institute, NMRI）小鼠表現出焦慮樣行為減少。相反，與SPF小鼠對照相比，GF BALB/c和C57Bl6小鼠表現出焦慮樣行為增加。儘管不同的GF小鼠品系具有不同的焦慮樣行為，但所有這些結果表明，焦慮樣行為與小鼠的腸道微生物高度相關。此外，研究表明在關鍵的神經發育時間窗口期之前，通過重新定植SPF小鼠的糞便菌群可以使GF小鼠的焦慮樣行為恢復正常化，但在成年階段進行糞菌移植卻不起作用，這證實了腸道菌群可以調節小鼠的焦慮。
最近，大量證據表明益生菌具有潛在的抗焦慮活性。Sudo等報道補充嬰兒雙歧桿菌可以緩解GF小鼠增強的HPA軸應激反應，包括逆轉血漿促腎上腺皮質激素和皮質酮的升高。此外，用鼠李糖乳桿菌JB-1處理小鼠誘導特定腦區GABA受體水平的不同變化，可以減少應激誘導的HPA軸反應和焦慮樣行為。最近觀察到用瑞士乳桿菌改善了成年SPF大鼠由束縛應激引起的焦慮和抑鬱。同時，瑞士乳桿菌治療降低了應激大鼠的HPA軸和炎症應激反應，並恢復了5-羥色胺和去甲腎上腺素水平。此外，Messaoudi等證明瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175的組合在大鼠中表現出潛在的抗焦慮樣活性，並且有益於促進健康人的心理特性。Savignac等證明每天補充長雙歧桿菌1714或短雙歧桿菌1205可以減少天生焦慮的BALB/c小鼠的壓力相關行為（焦慮或抑鬱）。
另一方面益生元也對改善焦慮和抑鬱症有益。最近的一項研究表明，補充低聚半乳糖（galacto-oligosaccharide, GOS）以及GOS和低聚果糖（fructo-oligosaccharide, FOS）的組合可以改善齧齒動物的焦慮和抑鬱行為。同時，補充益生元會引起應激動物的雙歧桿菌和乳酸桿菌濃度以及SCFA水平的升高（乙酸鹽和丙酸鹽），並降低HPA活性和促炎細胞因子水平。
2. 腸道菌群調節抑鬱症
最近越來越多的研究表明，與健康對照相比，重度抑鬱症（major depressive disorder, MDD）患者的腸道菌群的構成發生了改變。Zheng等報道與健康對照組相比，MDD患者的腸道菌群中放線菌門水平增加，擬桿菌門水平減少。但是Jiang等報道，與健康對照相比，MDD患者顯著增加了擬桿菌門、變形桿菌門和放線菌門水平，而顯著降低了厚壁菌門水平。此外，Lin等研究顯示，在門水平，MDD患者比健康對照組有更多的厚壁菌門和更少的擬桿菌。儘管這些結果並不完全相同，但均證實MDD患者腸道菌群的構成發生了變化。
有趣的是，一些研究表明，腸道微生物生態失調導致GF小鼠的抑鬱樣行為。例如，Zheng等報道與來自健康對照組的糞便菌群定植相比，來自MDD患者的糞便菌群移植使GF小鼠表現出抑鬱樣行為和代謝紊亂。與Zheng的發現一致，Kelly等也證實用抑鬱症患者的糞便菌群移植給GF小鼠可誘導抑鬱症相關行為。上述研究表明，
腸道菌群生態失調是引起MDD的重要因素。此外，一些研究報道了特定腸道菌群與MDD相關。Jiang等報道MDD患者腸桿菌科（Enterobacteriaceae）和Alistipes 增加，但與抑鬱症嚴重程度呈負相關的糞桿菌屬（Faecalibacterium）減少。Aizawa等報道MDD患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌比健康對照組低，這可能與MDD的發展有關。Lin等揭示，在屬水平，MDD患者具有更多的普氏菌（Prevotella）、克雷伯氏菌（Klebsiella）、鏈球菌（Streptococcus）和梭菌XI（ClostridiumXI）。此外，普氏菌和克雷伯氏菌水平與MDD患者診斷期間的漢密爾頓抑鬱評定量表結果相關。此外，Kelly等指出與健康對照組相比，抑鬱症患者的普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）減少，而熱厭氧桿菌科（Thermoanaer-obacteriaceae）增加。Yu等揭示腸道菌群失調與抑鬱大鼠色氨酸和膽汁酸的代謝改變顯著相關。
已有報道益生菌，如鼠李糖乳桿菌、瑞士乳桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌，以及包括FOS + GOS組合在內的益生元可以減輕抑鬱相關行為。此外，益生菌治療還可以減少自我報告的抑鬱，增加自我報告的快樂，減少沉思等。
（三）腸道菌群調節神經退行性疾病
在整個衰老期間，哺乳動物發生著巨大的生理變化，增加了患神經退行性疾病的概率，如阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）。有趣的是，一些胃腸道疾病的發病率隨著年齡的增長而增加，65歲以上人群中診斷出胃腸道疾病的患病率約為24%。
有證據表明胃腸道紊亂與神經退行性疾病有較高的共患率，這提示腸道菌群生態失調可能影響神經系統疾病的發生和發展。1. 腸道菌群調節AD
AD是一種慢性進行性的神經退行性疾病，其特徵是記憶喪失、無法進行正常的日常生活活動和行為改變。目前AD被認為是老年人中最常見的痴呆形式。AD發病率隨著年齡的增長而增加，據估計，有550萬美國人受到AD的影響，其中包括530萬65歲或以上的人。AD具有兩個主要病理標誌，即由不溶性β-澱粉樣蛋白（amyloid-beta, Aβ）組成的神經炎斑塊沉積物，以及由過度磷酸化的微管相關tau蛋白組成的神經原纖維纏結。
一些臨床前和流行病學研究表明，腸道菌群失調與AD的發生和發展有關。例如，一項流行病學研究表明，腸易激綜合徵患者伴有較高的AD發病風險。
已經有研究顯示腸道微生物群失調與AD中的澱粉樣蛋白形成和神經炎症病理學相關。令人驚奇的是，一些腸道細菌（如大腸桿菌）可以在腸道中產生澱粉樣蛋白。然後澱粉樣蛋白很容易進入系統循環並在腦中積聚，這可能引發促炎反應的激活，從而促進AD中的Aβ病理。在另一項研究中，與健康對照組相比，澱粉樣蛋白陽性患者糞便中的直腸真桿菌（Eubacterium rectale）和脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）減少，埃希氏菌/志賀氏菌（Escherichia/Shigella）增加。此外，發現埃希氏菌/志賀氏菌與促炎細胞因子呈正相關，而直腸真桿菌與促炎細胞因子呈負相關。此外，在門水平，澱粉樣蛋白陽性患者的變形菌門的促炎細菌增加，而厚壁菌門和擬桿菌門的抗炎細菌減少。以上結果證實，
腸道微生物群失調與AD中的澱粉樣蛋白形成和神經炎症病理學相關。此外，一些研究還表明，腸道微生物群失調通過影響神經毒素（如β-N-甲胺基-L-丙氨酸、解毒素-α和蛤蚌毒素）和神經遞質（如GABA）的產生而促成AD。
Akbari等證明益生菌可以改善AD，Akbari用富含嗜酸乳桿菌、乾酪乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和發酵乳桿菌的牛奶干預12周可以顯著提高AD患者在簡明精神狀態檢查量表（mini-mental-state examination, MMSE）試驗中的學習和記憶能力。此外，一些研究報道，補充多酚可降低腸道中厚壁菌門與擬桿菌門的比例，這與炎症減少有關，可能有利於降低AD的風險。
2. 腸道菌群調節PD
PD是世界上第二常見的神經退行性疾病，65歲以上人群的患病率為1%~2%。PD的主要特徵是運動功能症狀，包括靜止性震顫、僵硬、運動遲緩和姿勢不穩。此外，PD還伴有大量非運動症狀，特別是胃腸道（gastrointestinal, GI）功能障礙。
有趣的是，便秘是PD中最常見的前運動症狀，便秘早於運動症狀10年或更早時間發生。此外，PD的病理組織學標誌——異常聚集的α-突觸核蛋白（路易體）也提前在胃腸道的腸道神經系統中出現，要早於在中樞神經系統中出現。動物實驗表明，α-突觸核蛋白可以從腸壁擴散到迷走神經和中樞神經系統。此外，丹麥和瑞典的隊列研究報告顯示，迷走神經幹切斷術後與PD的發生率降低相關，這表明迷走神經對PD的發病機制至關重要。所有這些研究都提供了支持Braak假設的證據，即PD的路易體病理機制可能從腸道神經系統開始，然後通過迷走神經以朊蛋白的方式擴散到中樞神經系統。因此，
PD病理可能從腸道開始，而且腸道可以充當PD的潛在早期干預位點。據報道，在動物實驗中腸道菌群失調與PD病理學密切相關。在過表達α-突觸核蛋白的PD模型小鼠中，GF小鼠比SPF小鼠產生更少的運動缺陷、小膠質細胞激活和α-突觸核蛋白病理。此外，與來自健康人的腸道菌群相比，來自PD患者的糞便腸道菌群移植給GF小鼠誘導了PD病理學變化。這些發現表明，腸道菌群調節了PD的病理過程，人體內腸道菌群改變可能是PD的一種危險因素。另一項研究還證實，PD小鼠糞便菌群移植給正常小鼠可誘導腸道菌群失調和PD病理改變，這與之前的報道一致。此外，在MPTP誘導的PD小鼠模型中，移植正常對照組小鼠的糞便菌群可以減少PD小鼠腸道微生物生態失調，減輕身體損傷，抑制神經炎症，並增加PD小鼠的紋狀體神經遞質多巴胺和5-羥色胺含量。這些結果表明，調節腸道菌群的生態失調是干預PD的潛在策略。
因此，研究腸道菌群失調與PD病理生理過程的關係具有重要意義。目前許多研究已經報道了PD患者腸道菌群的生態失調以及與PD進展的潛在相關性，詳見表2。
表2 腸道菌群改變與PD病理過程的相關性
總之，對腸道菌群-腸-腦軸相互作用的進一步深入研究可以發掘PD新的病理機制，併為PD提供腸道早期診斷生物標誌物。此外，已有研究還顯示通過調節腸道菌群失調，包括補充益生菌、益生元、合生元或調節飲食習慣，對於干預PD具有巨大潛力。
四、飲食和營養在塑造腸道菌群中的作用
最近，分子病理流行病學（molecular pathological epidemiology, MPE）通過分子病理學分析已被廣泛用於研究外部和內部因素對疾病結果（如癌症和神經障礙）表型的影響。對於腸道微生物和神經系統疾病的研究，通過MPE分析與腸道微生物和神經系統疾病相關的外部和內部因素，不僅可以提供腸道微生物與神經系統疾病相互作用的新機制，而且還可能發掘針對腸道菌群失調的神經系統疾病的新發病機制和干預策略。因此，通過MPE分析研究腸道微生物與神經系統疾病之間的相互作用具有重要意義。
腸道微生物受各種外部條件的影響很大，包括分娩方式、飲食習慣、生活方式、藥物使用，以及遺傳和健康狀況等內部因素。並非所有關於腸道微生物的決定因素都在本文中一一陳述。
研究證明，飲食是影響整個生命週期中腸道菌群建立和組成的最重要因素之一，成年期飲食的主要變化可以在幾天內改變腸道菌群。因此，本文選擇飲食作為決定腸道菌群的一個代表性因素，並討論飲食和營養如何影響腸道菌群和疾病結果的表型。
（一）膳食模式影響腸道菌群
人體腸道菌群含有數千種微生物，因此需要多種營養和能量來支持正常腸道微生物群的生長、功能和多樣性。飲食多樣性的減少和必需營養素的不足可能會影響特定微生物的生長，甚至導致腸道菌群的生態失調。以下將討論幾種不同的飲食模式如何影響腸道菌群。
1. 西方飲食
西方飲食的特點是紅肉、高脂肪食物和精製糖的攝入量較大，因此通常會導致肥胖、心血管疾病、糖尿病、抑鬱症等。西方飲食會引起擬桿菌門水平降低，厚壁菌門水平升高，這些變化可能與腸道通透性增加、能量獲得和儲存能力以及炎症相關。
2. 地中海飲食
地中海飲食主要包括穀物（全穀物）、豆類、堅果、蔬菜和水果，魚和家禽消費量適中，肉類消費量低，長期以來一直被視為一種健康的飲食習慣。地中海飲食已顯示出對抗癌症、神經退行性疾病、神經精神疾病和自身免疫性疾病的有效保護作用。令人驚奇的是，地中海飲食可以降低克羅恩病的炎症反應，減少C-反應蛋白水平，增加擬桿菌門和梭菌水平，減少變形菌門和芽孢桿菌水平。
3. 素食 / 純素飲食
純素飲食可能對代謝和炎症疾病有保護作用。純素飲食誘導了一種獨特的腸道菌群特徵，表現為病理菌種減少和有益菌種增多。純素飲食下腸道菌群可能通過降低炎症水平表現出保護性健康效應。與雜食性飲食相比，素食和純素飲食誘導了普氏菌（Bacteroidese Prevotella）、多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）、梭狀梭菌（Clostridium clostridioforme）和柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）的增加，但Clostridium clusterXIVa減少。
4. 高纖維飲食
高纖維飲食促進了水解細菌增殖，並促進了SCFA的產生。高纖維飲食與放線菌門和擬桿菌門的丰度正相關。
5. 高蛋白飲食
高蛋白飲食下腸道中膽汁耐受微生物的比例較高，包括Alistipes、嗜膽菌屬（Bilophila）和擬桿菌屬（Bacteroides），但厚壁菌門比例較低，如羅斯氏菌（Roseburia）、直腸真桿菌（Eubacterium rectale）和布氏瘤胃球菌（Ruminococcus bromii），它們主要代謝膳食植物多糖。
（二）營養成分影響腸道菌群
飲食中營養成分的生物活性是決定飲食影響腸道菌群和調節神經或精神功能的關鍵因素。大量研究表明，飲食中的營養成分與宿主腸道菌群相互作用，並通過腸-腦軸途徑調節宿主神經或精神功能。請參閱Sandhu綜述中有關影響腸道菌群和調節神經或精神功能的各種營養成分的詳細信息，其中包括碳水化合物（如抗性碳水化合物、纖維、低聚果糖、低聚半乳糖、菊粉、β-葡聚糖）、蛋白質、膽汁酸、ω-3和ω-6多不飽和脂肪酸、維生素及多酚。
總之，上述研究表明，針對腸道菌群失調和腸-腦軸功能障礙的飲食干預可能成為干預神經和精神疾病的潛在策略。
五、結論與展望
相關證據表明，腸道菌群在調節人類整個生命期間的神經功能方面發揮著極其重要的作用。腸道菌群通過調控腸-腦軸中的直接或間接途徑（主要包括免疫、神經和內分泌系統）調節中樞神經系統功能。
腸道菌群調節中樞神經功能的研究在全世界的微生物學、免疫學、神經科學和生物信息學等不同學科中引起了巨大關注。腸道菌群失調與神經系統功能障礙之間的高度相關性，使腸道菌群領域研究有望為不同生命階段的神經系統功能障礙發掘新的病理機制和潛在干預策略。特別是在神經發育、精神疾病和神經退行性疾病方面，這些疾病的病因尚不完全清楚，迄今為止治療方法尚不成熟。目前，一些基於腸道菌群紊亂的神經系統疾病的干預策略已經取得了令人鼓舞的效果。
儘管關於腸道菌群與神經系統疾病相關性方面的研究近年來發展迅速，但仍處於起步階段。目前大部分研究主要關注腸道菌群改變與神經系統疾病臨床病症之間的關聯，而尚未證實腸道菌群改變是否為神經系統疾病的原因或後果。因此，未來的研究應該著眼於解決這些具有挑戰性的問題，以揭示宿主與其相關腸道菌群之間錯綜複雜的相互作用，並闡明不同腸道菌群對宿主健康和疾病的有益或致病作用的分子機制。因此，未來需要採用多組學的組合分析方法，包括基因組學、蛋白質組學和代謝組學分析，鑑定具有調節宿主神經生理學功能的腸道菌群和相關信號通路中的關鍵產物或化合物。此外，迄今為止，大多數研究數據都是臨床前的，這些研究很少轉化到人體臨床試驗，因此未來迫切需要開展更多臨床試驗。
未來通過解決這些具有挑戰性的問題不僅能夠從腸道菌群和腸-腦軸的角度揭示神經系統疾病的新病因，還有助於探索神經系統疾病潛在的診斷生物標誌物，以及針對腸道菌群失調的神經系統疾病的新治療方法。
注：本文內容呈現略有調整，若需可查看原文。
改編原文：
Wanqiang Wu, Qingmin Kong, Peijun Tian, Qixiao Zhai, Gang Wang, Xiaoming Liu, Jianxin Zhao, Hao Zhang, Yuan Kun Lee, Wei Chen.Targeting Gut Microbiota Dysbiosis: Potential Intervention Strategies for Neurological Disorders[J].Engineering,2020,6(4):415-423.作者介紹
陳衛，食品微生物科學與工程專家，中國工程院院士。
從事功能性食品微生物的研究與開發，主要工作包括：構建益生菌選育體系和菌種庫，突破菌種高密度培養和高效製備關鍵技術，創新開發益生菌營養功能食品。
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中國工程院院刊
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注：論文反映的是研究成果進展，不代表《中國工程科學》雜誌社的觀點。
