BioArt 今天
糖尿病已成為嚴重危害我國國民健康的重大疾病，亟需對其發病機制展開更深入研究以尋找新的干預策略。胰島功能障礙和胰島素抵抗是2型糖尿病發生的核心環節。
北京大學楊吉春課題組的前期研究揭示FAM3A 是一個新線粒體蛋白，其促進ATP合成並抑制ROS生成。最近，課題組闡明FAM3A高表達於人及動物胰島β細胞中，且在糖尿病發生時顯著降低。特異敲除β細胞FAM3A基因後，小鼠出現嚴重的胰島素合成分泌障礙。在胰島β細胞中，FAM3A-ATP-P2受體通路促使CaM入核，作為FOXA2的轉錄共激活因子，誘導 PDX1及胰島素基因表達。肥胖時，FAM3A被miR-423-5p抑制，導致胰島素合成分泌障礙（FASEB J. 2020 Mar;34(3):3915-3931.）。
FAM3A也表達於血管平滑肌細胞中，其在促進血管平滑肌細胞增殖及血壓調節中也起重要作用。肥胖時，重要糖代謝組織中FAM3A表達被抑制，促使血糖升高。高血糖導致血漿血管緊張素II（AngII）及同型半胱氨酸（Hcy）水平升高，其在血管平滑肌細胞中通過激活HSF1-PPAR信號軸誘導FAM3A表達，刺激細胞由收縮表型向增殖表型轉化，從而導致高血壓及心血管重構。在高血壓患者及動物的動脈平滑肌層中，HSF1-PPAR-FAM3A信號軸被顯著激活。FAM3A-ATP-P2受體通路在糖代謝組織中被抑制，但在血管平滑肌中被激活，是糖尿病血管病變發生的重要新機制（Circulation Research. 2020 Apr 13. doi:
10.1161/CIRCRESAHA.119.315558. [Epub ahead of print]）。
很顯然，激活代謝組織中的FAM3A表達，是糖尿病及其併發症治療的潛在干預策略。藥物篩選發現，抗抑鬱藥多慮平在肥胖小鼠肝臟及棕色脂肪組織中通過激活轉錄因子HNF4誘導FAM3A表達，抑制肝臟糖異生與脂質合成並增加棕色脂肪產熱，從而緩解高血糖、脂肪肝及肥胖症狀。多慮平對白色脂肪組織及心血管系統中的FAM3A表達沒有影響。多慮平對代謝異常的改善作用在敲除FAM3A基因後喪失。顯然，激活糖脂代謝組織中FAM3A表達是糖尿病及脂肪肝的有效干預手段。此外，由於糖尿病患者是抑鬱症的高危人群，本研究為優先推薦多慮平作為糖尿病合併抑鬱症患者的抗抑鬱藥提供了理論基礎（Diabetes. 2020 Apr 20. pii: db191038. doi: 10.2337/db19-1038. [Epub ahead of print]）。
此前，課題組已經闡明FAM3A在糖尿病小鼠及脂肪肝患者肝臟中，表達顯著降低。FAM3A誘導釋放的ATP作用於細胞膜上的P2受體，進而以非胰島素依賴途徑激活Ca2+-CaM (Calmodulin)-PI3K-Akt通路抑制肝臟糖異生。FAM3A還激活AMPK通路，抑制脂質合成並增加肝臟脂質氧化。肥胖時，轉錄因子NFE2被遊離脂肪酸激活後，通過誘導miR-423-5p表達進而抑制FAM3A表達，導致高血糖及肝臟脂質沉積。此外，FAM3A是核受體PPARγ的一個新靶基因，其介入了PPAR對糖脂代謝的調控過程。ATP合酶β亞基（ATPSβ）是線粒體ATP合酶的催化亞基，糖尿病發生時，肝臟ATPSβ表達下降與ATP含量下降及糖脂代謝異常相關。在肥胖小鼠肝臟過表達ATPSβ能提高線粒體質子迴流速率、提高ATP合成、降低膜電位抑制ROS生成，從而緩解糖尿病和脂肪肝。FAM3A促進ATP合成與上調ATPSβ表達有關（Diabetes 2017；Hepatology2014; Diabetes 2014; Biochim Biophys Acta 2013）。
