这种罕见病，你可能从未听说过｜一位患者，认识一种疾病

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张凡（化名），一位来自湖南的家族遗传性淀粉样变（FAP）的患者，2014年2月发病，直到2016年1月才得以确诊。

2014年初开始发觉走上坡路有些喘气，当时去乡镇医院做了心电图，发现有点异常。2015年7月病情发作严重，不能够正常走路，主要症状是咳嗽、胸腔积液等。当时去了市医院住院检查未确诊，就只知道是心肌肥厚，而且还误诊有肺结核，后来反复住院几次也无果。

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2016年初，病情进一步加重，当时转到省医院接受治疗，做了一系列检查，最后确诊是家族遗传性淀粉样变（转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病）。经过医院科室教授治疗病情稍有好转。

2016年4月病情发重，不能走路甚至晕倒过几次，当时去了省医院安装了心脏起搏器。

现今病情加重，全身无力气走路走不了几步，经常喘气不过来甚至晚上睡觉要张嘴呼吸，小腿和手甚至都有发紫现象。在国内目前还未找到相应的病患群体或组织，而他的姐妹也因相同疾病症状已离世！

什么是淀粉样变？

淀粉样变（Amyloidosis）是一种因异常物质淀粉体（amyloid）在身体组织中堆积而引起的罕见疾病。淀粉样沉积物会破坏人体器官的结构和功能并导致疾病，能够影响几乎所有身体部位。

淀粉样沉积物主要由被称为“淀粉样原纤维”（amyloid fibrils）的不溶性蛋白质纤维组成。这些淀粉样原纤维形成自正常情况下可溶的蛋白质，因此不会在健康人群的组织中堆积。当正常可溶性蛋白质的结构变得异常即发生所谓蛋白质错误折叠时，则会形成淀粉样原纤维。

这些错误折叠蛋白质是粘性的，而且会聚集在一起形成不溶性淀粉样原纤维，然后积聚在身体细胞之间的组织中，以形成淀粉样沉积物。这些蛋白质被认为是“淀粉样原性的”（amyloidogenic），意思是会产生淀粉体。它们是淀粉样原纤维的前体，因此也被称为前体蛋白。

已知大约30种不同的人类蛋白质会形成淀粉体。由不同前体蛋白形成的淀粉样原纤维和沉积物在结构上都非常相似，但却与不同的临床疾病相关。不同类型的淀粉样变倾向于影响不同的身体器官，导致不同类型的疾病。对于医生而言，识别淀粉样原纤维蛋白并正确诊断淀粉样变的类型是至关重要的，因为适用于不同类型淀粉样变的治疗方法是非常不同的。

淀粉样变通常是一种系统性疾病，也就是会影响体内许多器官和系统。罕见情况下，淀粉样沉积物会局限于体内一个部位或一个组织/器官系统中，被称为局限性淀粉样变。

不同类型的淀粉样变根据形成淀粉样原纤维的不同前体蛋白来命名。首字母“A”表示淀粉样，其他字母则表示前体蛋白。例如，在ATTR淀粉样变（也被称为TTR淀粉样变）中，“TTR”是“transthyretin，转甲状腺素蛋白”的缩写，转甲状腺素蛋白是一种每个人都有的正常血液蛋白质，是这种疾病中的淀粉样前体蛋白。

其他常见的淀粉样变类型见下表：

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家族性淀粉样多发性神经病变（FAPs）是一组危及生命的多系统疾病，常染色体显性遗传。神经病变是由淀粉样原纤维沉积物诱发的，最常见的原因是突变的转甲状腺素蛋白（TTR），其次是突变的载脂蛋白A-1或凝溶胶蛋白。

首个被识别的FAP病因——TTR Val30Met突变——仍然是全世界范围内发现的超过100个淀粉样原性点突变中最常见的。不同国家携带相同突变的人群中，FAP的外显率和发病年龄有所不同。FAP的症状和临床病程高度可变。

FAP和FAC（家族性淀粉样心肌病）都是由TTR基因中的遗传改变导致的。我们身体每个细胞的细胞核中的基因就像一个蓝图或配方，用于制造蛋白质，从而构建整个人体。基因改变会导致身体蛋白质的结构改变，就像房屋蓝图的改变会导致建筑工人改变房屋结构一样。

导致FAP和FAC的遗传性TTR基因改变被称为突变。在TTR基因中已经发现超过100种不同的突变，大多数会导致产生变异TTR，倾向于错误折叠成淀粉样原纤维，然后在组织里形成淀粉样沉积物，主要是在神经和心脏里，有时是眼睛里，罕见情况下发生在肾脏、甲状腺、肾上腺和血管中。

淀粉样沉积物倾向于在多年时间里缓慢堆积，所以器官损伤也会缓慢积累，导致FAP或FAC的症状可以在成年早期到老年期的任何时候出现。

相关药物信息——TEGSEDI

2018年6月，Ionis 制药公司及其附属Akcea Therapeutics公司宣布：EMA人用医药产品委员会（CHMP）建议批准TEGSEDI（inotersen）用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变（hATTR）成年患者的1期和2期的多神经病变。

TEGSEDI（inotersen）是一种反义药物，旨在减少转甲状腺素蛋白（TTR蛋白）的产生，从而治疗系统性、进行性致命疾病ATTR淀粉样变。TEGSEDI目前正在美国、欧盟和加拿大接受监管审查。FDA已经授予TEGSEDI孤儿药资格认定和快速通道地位，EMA也已经授予TEGSEDI孤儿药资格认定。

——Tafamidis

Tafamidis（商品名称Vyndaqel）是一种用于延缓FAP成人患者周围神经功能丧失的药物，作用机制是稳定转甲状腺素蛋白。转甲状腺素蛋白通常为四聚体，在FAP患者体内会解离为单体，形成伤害神经的团块。

2011年11月，EMA批准Tafamidis用于延缓转甲状腺素蛋白-相关遗传性淀粉样变成人患者的周围神经损伤。FDA在2012年拒绝了该药在美国上市的申请，理由是临床试验没有显示出基于功能性终点的疗效，FDA要求进行进一步的临床试验。

2013年，基于进一步临床试验显示出更好的疗效证据，该药在日本获得批准。而在今年5月23日，tafamidis获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定，用于治疗转甲状腺素蛋白心肌病（Transthyretin Cardiomyopathy）患者。

——ALN-TTRsc02

Alnylam制药公司（Alnylam Pharmaceuticals,Inc.）2018年6月4日宣布：美国食品与药物管理局（FDA）授予研究性RNAi疗法ALN-TTRsc02治疗转甲状腺素蛋白-介导的淀粉样变（transthyretin-mediated amyloidosis）的孤儿药资格认定。ALN-TTRsc02有潜力作为一个季度使用一次的低容量皮下给药RNAi药物，用于管理这种严重疾病。

欧盟委员会最近也决定采纳欧洲药物管理局（EMA）孤儿医药产品委员会（COMP）的意见，授予ALN-TTRsc02治疗转甲状腺素蛋白-介导的淀粉样变的孤儿药资格认定。

家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）、家族性淀粉样心肌病（FAC）和老年系统性淀粉样变（SSA）比较：

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