走進糖尿病早期聯合治療，且看二維聯合在糖尿病患者血糖管理中的臨床應用。
來源丨醫學界內分泌頻道
會議簡訊
3月25日，以“新時代，新里程”為主題的第三屆諾華內分泌代謝論壇在武漢如期舉行，此次會議匯聚了國內頂級專家，共同開啟糖尿病臨床診療的新篇章。此次論壇由北京大學人民醫院紀立農教授、中國人民解放軍總醫院母義明教授擔任大會主席。
會上，諾華（中國）製藥副總裁王嘉先生髮表了開場致辭，翹首回望諾華公司在內分泌代謝疾病領域做出的卓越成績，並展望了後期宏偉的戰略規劃。
紀立農教授以《知行合一，走進糖尿病早期聯合治療》為題發表了主題演講，並在會後接受了《醫學界》媒體專訪，不僅為我們詳盡闡述了新時代下的糖尿病治療策略，還針對相關熱點問題分享了精彩觀點。
圖1：北京大學人民醫院紀立農教授發表講話
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契合指南，早期聯合
越來越多的研究證明，早期積極控制血糖水平，對於提高血糖達標率、減少不良反應、改善糖尿病患者預後至關重要。
英國的前瞻性糖尿病研究（UKPDS）對3277例2型糖尿病（T2DM）患者進行了長達10年的隨訪，發現早期強化血糖控制，可以顯著降低血管併發症的發生風險【1】。在對糖尿病領域的經典研究ACCORD、ADVANCE、VADT進行回顧性分析後，均發現起始血糖控制較差時，會引起後期併發症風險的增加【2】。基於此，2018年美國糖尿病學會（ADA）、中華醫學會糖尿病學分會（CDS）、美國內分泌學會（ACE）在最新版的指南中均推薦早期聯合以使血糖儘快達標。
【1】UK Prospective DiabetesStudy(UKPDS)Group. Lancet. 1998;352(9131):837-53.
【2】Del Prato S, et al. Diabetologia， 2009;52:1219–26.
基於此，2018年美國糖尿病學會（ADA）、中華醫學會糖尿病學分會（CDS）、美國內分泌學會（ACE）在最新版的指南中均推薦早期聯合以使血糖儘快達標。
紀立農教授指出，對於糖尿病患者而言，早期聯合可以顯著提高血糖達標率、降低併發症風險。對於糖化血紅蛋白（HbA1c）基線≥7.5%的患者，建議起始聯合治療，以儘快解除高糖毒性。
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二維聯合，協同互補
近年來，多項指南均推薦選擇機制互補的降糖藥物聯合使用，以最大程度發揮降糖作用。2015年ADA立場聲明中表明【3】，不同作用機制的降糖藥物聯合可達最大協同作用；2017年版中國2型糖尿病防治指南指出【4】，一種口服藥治療而血糖仍不達標者，可採用不同作用機制的藥物聯合治療；2018 AACE/ACE共識聲明指出，不同作用機制的降糖藥物聯合更有利【5】。
【3】Diabetes Care 2015;38:140–149.
【4】中國2型糖尿病防治指南（2017版）.
【5】Endocr Pract. 2018;24(No. 1).
聯合用藥已逐漸成為臨床共識，但是如何選擇合適的藥物聯用，提高聯合用藥的安全性，為患者帶來長期獲益，一直是困擾臨床醫生的問題，而二甲雙胍與維格列汀聯合用藥（二維聯合）的出現，為我們帶來了新的曙光。
作為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，維格列汀具有增強胰島β細胞功能，減少肝糖原生成，提高胰升糖素樣肽-1（GLP-1）的作用。此外，在人體試驗中已經證實，維格列汀能夠改善α細胞對葡萄糖的敏感性，高血糖時抑制胰高糖素分泌，低血糖時促進分泌，從而減少低血糖事件發生的風險。
而糖尿病的一線藥物二甲雙胍亦具有提高GLP-1、減少肝糖原生成的作用，還可以增強機體對葡糖的利用率【6】。二藥聯合，在機制上可達到互補的效果；在臨床實驗中，療效同樣得到了證實。
【6】DeFronzo RA. Diabetes2009;58:773–795.
由北京大學人民醫院紀立農教授和解放軍總醫院潘長玉教授牽頭的多中心、開放、隨機、平行研究（VISION研究）
【7】，共納入3084例成人T2DM患者，按5:1比例隨機分為二維聯合組（二甲雙胍500 mg bid聯合維格列汀50 mg bid）與二甲雙胍增量組（1000 mg bid），治療持續24周。結果顯示，與二甲雙胍增量組相比，二甲雙胍聯合維格列汀可以進一步降低HbA1c（-0.54% vs. -0.40%; 優效P值=0.0002，非劣效P值＜0.0001）（見圖2）。此外，該研究還發現早期使用二維聯合方案相比於二甲雙胍增量方案，在不同基線HbA1c中均有顯著療效，尤其是高基線（HbA1c＞7.4%）亞組中前者降低血糖效果更為顯著。【7】Ji LN,etal.Diabetes Obes Metab. 2016 Aug;18(8)775-82.
圖2：二維聯合較二甲雙胍增量組降低血糖效果更為顯著
研究人員又對其他DPP-4抑制劑進行了臨床實驗，但目前發現只有維格列汀聯合二甲雙胍用藥，療效顯著高於二甲雙胍增量策略【8,9】。維格列汀可以與DPP-4酶快速結合，緩慢解離，其對DPP-4的抑制率高達95.4%，高於其他DPP-4抑制劑。此外，維格列汀較西格列汀更顯著提高餐間活性GLP-1水平，抑制餐間和空腹胰高糖素水平【10】。由天津代謝病醫院於德明教授牽頭髮表的DPP-4抑制劑頭對頭研究發現，相較於沙格列汀和西格列汀，維格列汀降低空腹血糖效果更加顯著【11】。
【8】Ji LN，et al. J DiabetesInvestin. g 2016; 7: 727–736.
【9】Ji L，et al. Adv Ther. 2015Mar;32(3):201-15.
【10】Rizzo MR ,et al. Diabetes Care.2012;35(10):2076-82
【11】Li C J, et al. Diabetology & MetabolicSyndrome, 2014, 6(1): 69.
研究者們又進行了其他藥物和二甲雙胍的聯合用藥實驗。一項涵蓋3118例患者的隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照實驗【 12】，將血糖控制不佳的T2DM患者隨機分配接受維格列汀50mg bid+二甲雙胍 ≥1500mg/d（n=1562），格列美脲（起始劑量2mg/d，逐漸增加至最大劑量 6mg/d）+二甲雙胍≥1500mg/d（n=1556）治療。隨訪2年以上發現，二維聯合與格列美脲聯合二甲雙胍組相比，在療效相當的同時，低血糖風險更少，且不增加患者體重，安全性更優（見圖3）。在維格列汀與阿卡波糖最大劑量（100mg tid）治療T2DM的對比臨床實驗中【13】，研究人員也發現，兩藥降糖同樣有效，但維格列汀治療組胃腸道不良反應發生率顯著降低。
【12】Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010;12:780–789.
【13】Pan C, et al. Diabet Med. 2008APr;25(4):435-41.
圖3：二維聯合較格列美脲聯合二甲雙胍組低血糖風險更少，且不增加患者體重，安全性更優
紀立農教授總結道，二維聯合機制互補，契合指南管理策略，在治療中具有更多優勢：較二甲雙胍增量進一步降低HbA1c，提高安全達標率；較格列美脲和阿卡波糖，療效相當，但安全性更佳；較西格列汀和沙格列汀，可顯著降低空腹血糖。
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更強更穩，更簡更省
二維聯合的卓越療效催生了二甲雙胍/維格列汀複方製劑（宜合瑞）。2014年12月，二甲雙胍/維格列汀複方製劑獲CFDA批准在中國上市，2015年二甲雙胍/維格列汀複方製劑正式在中國商業上市。
研究發現，二甲雙胍/維格列汀複方製劑對比相同劑量的二甲雙胍與維格列汀自由聯合，具有生物等效性；相比二甲雙胍增量，均可以顯著降低血糖控制不佳T2DM患者的HbA
1c，且相較於同類二甲雙胍/西格列汀複方製劑更能有效降低空腹血糖【14】。【14】Göke R., et al. Diabetes Metab. 2015 Jun;41(3):244-7.
此外，VISION等多項研究均發現二甲雙胍聯合維格列汀治療，患者的胃腸道耐受性良好，低血糖風險低，且不會導致體重增加。
另外一項觀察性、前瞻性隊列研究【15】，納入1763例起始應用維格列汀（包含二甲雙胍/維格列汀複方製劑）或治療不足6個月的T2DM患者，平均隨訪22.9個月後發現，堅持用藥者高達88.8%。在費用上，二甲雙胍/維格列汀複方製劑日治療費用比原研維格列汀和二甲雙胍之和低21%之多。
【15】Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014: 5: 207-224.
總體來說，二甲雙胍/維格列汀複方製劑可以幫助我們優化糖尿病血糖管理，起到“4S”作用，即：
♥Strong （機制互補，療效更強）
♥Safe（低血糖風險低，不影響體重，更安全）
♥Simple（增加患者依從性，服用更簡便）
♥ Saving（降低醫療費用支出，更經濟）
專家說
紀立農教授表示，臨床研究的目的就是為我們帶來更多治療方案的選擇，不斷優化疾病診療現狀。紀立農教授希望更多年輕內分泌醫師瞭解到早期糖尿病二維聯合治療的重要性，同時做到知行合一，落實到臨床，讓更多患者獲益。
MCC批號GAL18031257
有效期2019-04-08，過期資料，視同作廢
參考文獻：
【1】UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet. 1998;352(9131):837-53.
【2】Del Prato S, et al. Diabetologia， 2009;52:1219–26.
【3】Diabetes Care 2015;38:140–149
【4】中國2型糖尿病防治指南（2017版）
【5】Endocr Pract. 2018;24(No. 1)
【6】DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795
【7】Ji LN,et al.Diabetes Obes Metab. 2016Aug;18(8)775-82.
【8】.Ji LN，et al. J DiabetesInvestin. g 2016; 7: 727–736.
【9】Ji L，et al. Adv Ther. 2015Mar;32(3):201-15.
【10】Rizzo MR ,et al. Diabetes Care. 2012;35(10):2076-82
【11】Li C J, et al. Diabetology & MetabolicSyndrome, 2014, 6(1): 69.
【12】Matthews DR, et al. Diabetes Obes Metab.2010;12:780–789.
【13】Pan C, et al. Diabet Med. 2008APr;25(4):435-41.
【14】Göke R., et al. Diabetes Metab. 2015Jun;41(3):244-7.
【15】Simon D, et al. Diabetes Ther. 2014: 5:207-224.
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