文章来源：国际外科学杂志,2018,45（5）
胰腺癌病理类型以胰腺导管腺癌为主，恶性程度极高，预后差。近年来，胰腺癌发病率和病死率均趋于增高，2015年我国胰腺癌发病率在所有恶性肿瘤中上升至第9位，病死率位居第6位。胰腺癌起病隐匿，在肿瘤侵袭至周围组织或转移至远处器官时才表现出明显的症状，此时已无根治性手术的机会，仅有约20%的胰腺癌可手术切除，且手术治疗效果很差，根治性切除术后患者中位生存时间小于2年，5年生存率在10%左右，绝大部分患者在术后7年内死于肿瘤复发或转移。
淋巴转移是胰腺癌的重要转移途径，也是影响预后的重要因素，淋巴转移发生早、发生率高。肿瘤的发生可导致胰头局部淋巴回流受阻，由于胰腺复杂的淋巴网络相交通，淋巴回流可沿交通网络迂回甚至逆流，因此胰腺癌的淋巴转移途径非常复杂。对于淋巴结清扫范围目前还没有形成共识，结合相关研究、共识与指南，本文对胰十二指肠切除术中淋巴结清扫的范围的现状作一概述。
一、胰周淋巴结分组与胰腺癌TNM分期
胰周淋巴结分组有国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control, UICC)标准及日本胰腺协会(Japanese Pancreas Society, JPS)标准，UICC标准按分布位置将胰周淋巴结分为12组，现临床广泛采用的JPS标准根据淋巴转移方向将胰周淋巴结分为3站18组(图1)。2003年，JPS分组如下：No.13a、13b、17a、17b为第1站，No.6、8a、8p、12a、12b、12p、14p、14d为第2站，No.1、2、3、4、5、7、9、10、11p、11d、15、16a2、16b1、18为第3站。
肿瘤分期体现了对肿瘤病理学和生物学行为的认识，准确的分期有助于评估患者预后、指导治疗策略。2017年美国癌症联合委员会第8版胰腺癌分期系统较2010年的第7版进行了较大的修订。第7版根据有无区域淋巴结转移分为N0和N1，新版则根据淋巴结转移数目分为N0、N1和N2，分别表示无淋巴结转移、1～3枚转移和4枚及以上转移。此外新版中的Ⅲ期在T4任何N M0的基础上增加任何T N2 M0，认为4枚以上淋巴结转移与肿瘤侵犯腹腔干、肠系膜上动脉(Superior mesenteric artery, SMA)、肝总动脉有同等重要的地位。
多个临床研究表明，转移淋巴结数目是患者预后的独立预测因素，也支持了新版的这一更改。新版分期系统意味着，理论上清扫范围越大则漏检阳性淋巴结的可能性越低，不仅有益于精确的肿瘤分期，且增加了达到根治的机会。但清扫范围扩大可能导致并发症增加，患者生存期是否延长也存在争议。因此，胰头癌胰十二指肠切除术中淋巴结的清扫范围成为胰腺外科医师关注和争论的热点之一。
二、胰十二指肠切除术中淋巴结清扫范围的共识与指南
基于JPS分组，标准清扫范围多指清扫至第2站淋巴结，即D2清扫。2013年，国际胰腺外科研究小组(International Study Group on Pancreatic Surgery, ISGPS)专家共识根据JPS分组推荐胰十二指肠切除术中标准的淋巴结清扫范围为：No.5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b和17a、17b淋巴结。同时指出至少切除15枚淋巴结以准确评估肿瘤分期。已发表的随机对照试验(Randomized controlled trial, RCT)及Meta分析显示，因No.13与No.17淋巴结位于胰腺与十二指肠之间，通常连同标本一起切除，故这两组淋巴结应常规清扫；SMA右侧淋巴结(No.14a、14p)是肿瘤复发的常见区域，且此处淋巴结阳性检出率高，建议常规清扫，此外，骨骼化SMA右侧180°有利于完整切除钩突；多数学者赞同常规清扫No.5、6、8a、12b、12c淋巴结，但对于No.8p淋巴结的处理存在争议；清扫胃左动脉、腹腔干和脾动脉旁淋巴结以及完全骨骼化SMA均不能使患者获益；No.16b1淋巴结的处理存在很大分歧，现有研究结果显示腹主动脉旁淋巴结阳性患者预后极差，尚无一类证据支持对其行常规清扫。中华医学会胰腺外科学组2014年胰腺癌诊治指南推荐的胰腺癌淋巴结清扫范围与ISGPS共识推荐相同，同时指出，腹主动脉旁、腹腔干旁及SMA左侧淋巴结转移等同于远处转移(称此类淋巴结为M1淋巴结)，术前确定转移则视为根治性切除手术的禁忌证；对术前未确定而术中探查时怀疑转移者，先行术中冰冻切片检查，若有转移可根据患者具体情况选择切除手术或姑息性手术。
20世纪90年代，日本学者首先提出扩大淋巴结清扫，认为扩大清扫有助于提高根治性和肿瘤分期的准确性。在D2清扫的基础上衍生出不同的扩大淋巴结清扫，如D2＋16(增加No.16淋巴结)及D2＋α(α为No.5、9、11p、11d、16a2、16b1等淋巴结)。对于扩大清扫的范围目前并无定论，ISGPS认为清扫超过标准范围均可称为扩大淋巴结清扫。中华医学会胰腺癌诊治指南认为扩大淋巴结清扫是在标准清扫的基础上，增加清扫No.8p、9、12a、12p、14d、16a2、16b1淋巴结。
既往许多临床研究显示，扩大的淋巴结清扫不能使患者获益，有些研究还表示扩大清扫可以增加体重下降、腹泻等术后并发症的发生率。因此，ISGPS、JPS、美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)、中华医学会胰腺外科学组等制订的最新指南中均推荐常规行标准的淋巴结清扫。
三、胰十二指肠切除术淋巴结清扫范围的争议
关于胰腺癌的淋巴结清扫范围一直存在着激烈的争议，产生分歧的原因在于现有的研究尚存在不足之处，如ISGPS所参考的RCT均为单中心研究且各研究中心对于扩大的淋巴结清扫范围没有统一标准、研究纳入的样本量小。ISGPS建议除临床研究外均采用标准淋巴结清扫，以便对各中心的研究按照统一标准进行比较，且有利于未来开展新的研究。因此，究竟何为合适的淋巴结清扫范围，尚需要更进一步的大样本多中心RCT研究进行探索和验证。
1.前哨淋巴结：
前哨淋巴结是原发肿瘤发生淋巴转移必经的首站淋巴结。前哨淋巴结活检、示踪技术对于评估区域淋巴结状况和指导淋巴结清扫范围有重要意义，现已成为乳腺癌研究中里程碑式的进展，在临床中广泛开展并取得了良好的效果，在宫颈癌、胃癌等其他恶性肿瘤中前哨淋巴结的研究也取得了一定成就。目前关于胰腺癌前哨淋巴结的研究成果较少。刘辰等分析了132例胰头癌行十二指肠切除术标本中淋巴转移情况，发现No.16与No.12、13、14淋巴结存在密切的关系。
No.16淋巴结转移的患者全部伴有No.13、14淋巴结转移，No.14淋巴结转移的患者中约75%伴有No.13淋巴结转移。研究结果支持胰头癌淋巴转移非跳跃式，而是遵循一定的顺序，由此推测出一条淋巴转移途径：肿瘤细胞从No.13经No.l4转移至No.16。值得一提的是，日本一项研究在术中向胰头钩突注射吲哚菁绿，然后用荧光分析法观察到了从钩突向腹主动脉区域的两条淋巴引流途径，一条从胰头后方淋巴结直接流向腹主动脉旁，另一条则经过SMA起始部到达主动脉区域。
因而No.13淋巴结有望作为胰头癌的"前哨淋巴结"。有学者大胆尝试术前通过超声内镜向肿瘤注射放射性核素，术中使用γ探针定位前哨淋巴结，尽管技术上可行但是结果并不理想，特异性和敏感性均很低。因术中难以见到肿大的No.13淋巴结，还有学者提出，术中先对No.13淋巴结进行活检，如阳性则行No.16淋巴结清扫，阴性则放弃清扫。但是No.13淋巴作为胰头癌的"前哨淋巴结"是否准确，在评价病情进展及切除根治程度是否有作用尚需要更多证据积累。
2.腹主动脉旁淋巴结：
腹主动脉旁淋巴结的处理最具争议性。尽管被划归于第3站，目前的指南均认为此处发生转移等同于远处转移，是手术切除的禁忌证，但是No.16淋巴结在胰头癌患者中转移率非常高，甚至高于第2站中的No.8和No.12淋巴结。由于胰腺淋巴回流系统复杂，某一区域的淋巴液可通过数个不同途径回流，因此笔者有理由推测胰头癌的淋巴转移并非只有一条途径，根据肿瘤位置No.16淋巴结也并非在所有的胰头癌中都属于第3站引流。
既往文献显示，No.16淋巴结阳性的胰腺癌患者生存时间一般小于1年，即使接受根治性手术其无病生存期(Disease-free survival，DFS)也仅在6个月左右，其生存率与接受化疗或仅行姑息手术的患者大致相同。
但是最近一些研究显示，伴No.16淋巴结转移的胰头癌患者预后更乐观。日本的一项多中心回顾性研究纳入了822例因胰腺癌接受胰腺切除手术且行No.16淋巴结活检的患者，其中102例(12.4%)患者为No.16淋巴结阳性，其中39例(38.2%)于术后1年内死亡，63例(61.8%)存活1年以上，26例(25.5%)存活2年以上，13例(12.7%)存活3年以上，2例(2.0%)存活5年以上。
这102例中60例(58.8%)为单个淋巴结阳性，42例(41.2%)为多个淋巴结阳性，生存分析显示，No.16淋巴结转移不是评估预后的独立危险因素，并且淋巴结微转移对总生存期(Overall survival，OS)和DFS均无影响，但是No.16淋巴结中阳性淋巴结的个数对评估预后有重要意义。No.16淋巴结中单个淋巴结转移的患者中位生存期(Median survival time, MST)为22.1个月，而多个淋巴结转移的患者为12.8个月。
德国一项研究回顾了264例接受胰十二指肠切除术及全胰切除术的胰腺癌患者和194例行剖腹探查术和姑息性手术的胰腺癌患者，在95例行No.16淋巴结清扫和活检的患者中14例(14.7%)结果呈阳性，MST为14.1个月，其中约1/3的患者存活19个月以上，而行剖腹探查术和姑息性手术的患者的MST为8.8个月。由此可见，No.16淋巴结转移和其他远处转移在肿瘤生物学行为上应该有所不同，部分患者可以从扩大淋巴结清扫中获益。
所以有理由重新审视No.16淋巴结在胰头癌淋巴转移中的地位及其对预后的影响。术前通过影像学诊断淋巴结转移极为困难，正电子发射计算机断层显像和超声内镜的效果也有限，此外术中淋巴结冰冻切片检查并未常规开展，并且对于单个淋巴结阳性的检出率较低。
有研究结果显示，部分No.16淋巴结阳性的患者可以从扩大清扫中获益，因此部分学者认为，No.16淋巴结阳性不应该成为根治性切除的禁忌证，主张胰十二指肠切除术常规清扫No.16淋巴结，在实施胰十二指肠切除术时该组淋巴结易于划定在切除平面以内，遵循"小瘤大作"的原则，保证清扫的彻底性。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会在共识中推荐，对于术前或术中无证据支持No.16淋巴结转移的患者，均应在标准淋巴结清扫的基础上对其行常规清扫；对于怀疑有转移者，术中应行淋巴结冰冻切片检查，病理结果阳性且至少符合以下标准中的一条者行姑息性手术：
(1)按NCCN指南属于可能切除的胰腺癌；
(2)No.16淋巴结形成融合转移，难以切除；
(3)术前血浆肿瘤标志物CEA＋/CA125＋/CA19-9≥1 000 U/ml，不接受术后辅助化疗。除以上情况均常规清扫No.16淋巴结。
四、结论及展望胰肠吻合
尽管目前指南及共识不推荐扩大淋巴结清扫，但临床实践中，很多术者为追求手术的根治性选择了扩大范围的淋巴结清扫，也不断有施行扩大范围的淋巴结清扫并取得较好效果的报道。因此，不应将特定的M1淋巴结阳性(No.16)视为根治手术的禁忌证，对于一般情况较好、手术耐受程度高的患者根据患者实际情况及术中情况可以考虑选择扩大淋巴结清扫的胰十二指肠切除术，尽可能实现R0切除。至于究竟如何在实行标准范围淋巴清扫的同时以扩大清扫最少数目的淋巴结为代价，得到更准确的N分期证据及更充分的根治性，尚需要更高循证等级证据的研究予以印证。
参考文献【略】
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