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根據國際癌症研究中心資料估計，未來全球癌症發病人數將會以年均3%-5%的速度遞增，預計2020年全球將有2000萬新發癌症病例，死亡病例將達1200萬。我國癌症呈現明顯高發態勢，且癌症發病年輕化趨勢明顯。儘管當前的癌症治療手段包括手術，放療，化療，分子靶向治療及中醫藥治療均取得了不同程度的進展，但仍然無法克服癌症的復發和轉移兩大難題。因而，癌症將在相當長的時期仍是嚴重威脅人類生存和社會發展的重大疾病。亟待顛覆式創新療法的出現，來遏制癌症復發和轉移，才可能從根本上征服癌症。而癌症免疫治療是利用人體的免疫系統,通過增強或恢復抗腫瘤免疫力來殺傷和控制腫瘤的一種新的治療方法。免疫療法在美國科學家詹姆斯•艾利森與日本科學家本庶佑原創性發現CTL-A4及PD-1後，通過“鬆開”了人體的抗癌“剎車”，讓免疫細胞對抗癌細胞，產生了良好的抗癌效果及廣泛的社會價值，開創了癌症免疫治療新紀元，因此他們獲得2018年度諾貝爾生理學或醫學獎。
免疫治療將徹底改變腫瘤傳統的手術、放化療及分子靶向治療格局，一百餘年來從配角已逐漸變成主角，有可能成為克服傳統治療方法無法防止復發和轉移的關鍵力量。為了更好地理解癌症免疫療法，特從下面幾個方面予以介紹。
癌症是如何發生的?
繼美國影星安吉麗娜•朱莉檢測出風險基因，預防性切除乳腺後，與之相反，歌手姚貝娜因乳腺癌不幸離世，由此引發了大眾對癌症的強烈關注，原來癌症就在大眾身邊，令人談癌色變。那麼，癌症是如何發生的呢? 在上世紀六十年代全球消滅了主要傳染病之後，癌症便成了人類健康最主要的威脅之一。雖然目前還未能找治癒癌症的鑰匙，但在癌症防治領域取得了很大進展。目前，生物醫學界的共識是：癌症是由複雜因素所致某些基因突變所引起的一類疾病。
作為一個多細胞生命體的人，可以被看作是一個按照一定規則運行的社會。作為這個社會成員的細胞都遵守著相同的法則——基因調控的細胞分裂，增殖，衰老和凋亡。冰凍三尺，非一日之寒，一類細胞的癌變如同一個人變壞一樣也是不斷演變的過程，受到區域微環境及全身大環境的影響。當一些細胞在遭受物理，化學，生物等一系列致突變因子及身體受到精神和社會壓力作用出現了特定基因突變的積累，超越了機體的防禦能力，逃過身體免疫系統的監視，造成攜帶這類突變細胞大量增殖而形成癌症。一般情況下，隨著年齡的增長，器官和細胞均遵循發生，生長，成熟和衰老的生命規律。免疫系統，免疫器官和免疫細胞在進入中年後，同樣隨著年齡的增長而衰老，免疫力逐漸下降，而機體內的細胞不斷衰老其突變負荷反而逐漸增多，當突變負荷突破機體的免疫防禦能力時，腫瘤就可能發生了。也說明為什麼大多數非遺傳性實體腫瘤發病年齡在60歲左右(如下圖)。而遺傳性癌症例外，因為遺傳而來的致癌基因變異的累積癌變所需要的突變負荷更容易達到，所以有家族性癌基因突變的人群發生癌症的年齡就小些。
儘管古希臘及東漢末年中外均有腫瘤的文字記載，但由於人均壽命很低，危及人類健康的主要是傳染性疾病。
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從現代醫學腫瘤治療方法的發展歷程來看，最早的手術治療是William Halsted於1894年發表的乳腺癌根治性切除術，經過一百多年的發展，微創手術成為大多數早期惡性腫瘤治療的首選。
而腫瘤免疫治療可追溯到1891年，美國外科William B. Coley用滅活的鏈球菌產物(又稱Coley毒素)對癌症患者進行治療，並取得部分效果，這成為腫瘤免疫治療的萌芽。
放療與化療的問世
隨著1928年放療的問世及1943年化療的出現，科萊毒素療法一度歸為沉寂，直到20世紀70年代末免疫治療才重新受到重視。科學家們經過長達一個多世紀的不懈探索，在癌症免疫治療領域取得了一系列里程碑式的進展。
1970年代開始的白細胞介素-2的抗腫瘤研究及1980年代美國科學家史蒂夫•羅森伯格團隊採用高劑量 IL-2成功治癒第一例轉移性惡性黑色素瘤病人，給處於慢慢長夜中的腫瘤免疫治療帶來一線曙光。
從1985年生物治療概念的提出，直到2010年4月，第一個晚期前列腺癌治療性疫苗Provenge獲得FDA(美國食品藥品監督管理局)的批准，開創了癌症免疫治療新紀元。
2011年免疫檢查點抑制劑相繼被FDA批准治療惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌、膀胱癌等多種惡性腫瘤, 腫瘤免疫治療取得了飛速發展。近幾年來，在免疫細胞治療領域, 基因工程修飾的免疫細胞（CAR-T，TCR-T，CAR-NK等）治療血液系統腫瘤的臨床試驗結果令人鼓舞。
2017年8月30日，美國FDA已批准CAR-T免疫療法（Kymriah）用於治療難治性或複發性急性B淋巴細胞白血病開創了腫瘤免疫治療新領域。另外，基於新抗原的個性化腫瘤治療性疫苗在初步的臨床試驗中也取得了令人振奮的效果， 進一步推動了腫瘤免疫治療的發展進程。
回顧腫瘤免疫治療歷史，其發展過程並非一帆風順，經歷了艱難曲折的一百多年的發展，腫瘤免疫治療從剛開始的萌芽期（1891-1978），相繼經歷了狂熱期(1978-1985年)，悲觀期(1985-1997年)到如今的理性發展期(1997年-目前)。如今，腫瘤免疫治療已發展成為除手術、放療、化療及分子靶向治療外又一新的有廣闊前景的治療手段。
認識PD1/PD-L1及其相應藥物
目前的腫瘤免疫治療主要是指PD-1及PD-L1抗體及用於治療難治性或複發性急性B淋巴細胞白血病CAR-T免疫療法。PD-1主要存在於激活的T淋巴細胞表面。PD-L1是PD-1的配體，在正常情況下其功能是與T細胞表面的PD-1結合，象“剎車”一樣，阻止T細胞激活。“狡猾”的腫瘤細胞在其進化過程中選擇性高表達PD-L1，來抑制T細胞功能，使其逃脫免疫監視。PD-1單抗類藥物可特異性阻斷PD-L1與PD-1的結合，重新恢復T細胞的抗腫瘤活性。PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，不同於手術、放化療和靶向治療，是通過恢復病人自身的免疫系統來抗癌的一種免疫治療新藥。
抗癌治療如同一場艱鉅而持久的戰爭，不同治療方法的綜合科學合理應用是取得抗癌戰爭勝利的保障。越來越多的臨床試驗證：聯合化療，聯合放療，聯合靶向藥，免疫治療聯合另一種免疫治療：聯合溶瘤病毒T-VEC，聯合個性化腫瘤疫苗，聯合特異性腫瘤免疫細胞治療，如PD-1抑制劑聯合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細胞治療，均取得不俗的數據。
腫瘤免疫治療的未來：前途光明，道路曲折
人類的抗癌之路依然漫長坎坷，解鈴還須繫鈴人，兩名諾獎獲得者的重大發現揭示了癌症的一個重要解決方案或許就隱藏在人的身體中。鑑於免疫治療與傳統的腫瘤治療方式相比的最大特點在於：一旦起效，其療效可維持較長時間，甚至可以使得晚期癌症病人達到完全緩解而達到治癒。因此，免疫治療可堪當“支點”，如合理地應用可作為“槓桿”的傳統治療方法，將成為癌症的掘墓人。
專家
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吳向華 副教授
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科副教授、副主任醫師。擅長肺癌、食管癌、胸腺瘤及胸膜間皮瘤的化學治療和靶向治療、腫瘤免疫治療。
專家門診：週三下午、週四上午
編 輯：劉雁冰
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