2017 ASCO重要研究結果薈萃-免疫治療

編譯：wrangx

Abstract 3000：NYESO-1c259T細胞治療HLA-A2+滑膜肉瘤開放標籤、非隨機、多隊列研究

背景：70%以上滑膜肉瘤表達NY-ESO-1。NYESO-1c259T細胞可特異性識別HLA-A*02陽性滑膜肉瘤患者NY-ESO-1上的多肽。

方法：納入基因HLA-A*02:01、02:05和02:06陽性，NY-ESO-1表達陽性的不可切除、轉移性或復發滑膜肉瘤。首要研究終點為根據NY-ESO-1表達水平的ORR(CR+PR)，NY-ESO-1高表達（≥50%腫瘤細胞表達2+/3+）和低表達（≥1%細胞表達≥1%，但不超過≥50%腫瘤細胞表達2+/3+）。次要研究終點安全性、DOR、PFS、OS和基因標記細胞持久性。白細胞分離術獲得淋巴細胞，分離、激活、修飾和擴增獲得表達NYESO-1c259T細胞，目標量1~6*109細胞。輸注T細胞後4、8和12周評效，後每3個月一次。

結果：納入34例，接受治療24例。男性佔50%，中位年齡30歲（15 ~ 73歲）。組1中15例患者治療12例，ORR50%（CR1例、PR5例），至有效中位時間6周（4~9周），中位DOR31周。組3因5例患者僅1例PR而關閉。至2017年1月9日，正在進行組2（納入6例，治療5例），組4（納入8例，治療2例）。最常見不良事件：白細胞減少(96%)、噁心和發熱(88%)、中性粒細胞減少（88%）、淋巴細胞減少（83%）、貧血（79%）和血小板減少（79%）。14例患者中4例出現細胞因子釋放綜合徵（3級3例，4級1例），但未發生腦水腫和致命性神經毒性。組2發生1例致命性SAE（骨髓衰竭），但還沒確定NYESO-1c259T導致該事件的機制。

結論：NYESO-1c259T細胞有效且毒性可接受。細胞因子釋放綜合徵（CRS）未導致嚴重神經毒性，對症處理後毒性可控。組3提示使用氟達拉濱進行淋巴細胞刪除是有效的。將進一步評價療效和安全性。

LBA3001：BCMA特異性CAR-T細胞治療耐藥/復發多發性骨髓瘤病情持續緩解

這是今年ASCO免疫治療專題唯一一項Late-Breaking Abstact（LBA）口頭報告，最值得關注。令人興奮的是，第一作者Frank (Xiaohu) Fan來自中國南京傳奇生物。報告時間為2017年6月5日1:15 PM-4:15 PM。

Abstract 3002：雙特異性（CEA和CD3）抗體（CEA-TCB）±atezolizumab治療轉移性結直腸癌（mCRC）療效和安全 Ia/Ib期研究

背景：CEA-TCB（RO6958688）為新的作用於腫瘤細胞CEA和T細胞CD3的雙特異性抗體。臨床前模型，CEA-TCB具有潛在抗腫瘤活性，增加腫瘤內T細胞浸潤，激活且上調PD-1/PD-L1。

方法：兩組正進行劑量遞增I期研究，CEA-TCB單藥（每週一次）聯合或不聯合atezolizumab（1200 mg，每3週一次）治療CEA陽性實體瘤。單藥組：80例（mCRC68例），CEA-TCB劑量從0.05 mg遞增至600 mg。聯合組，38例（mCRC28例），CEA-TCB劑量從5mg遞增至160 mg。單藥使用貝葉斯迴歸模型指導劑量爬坡。數據截止至2017年1月15日。

結果：CEA-TCB≥60mg（單藥組36例，聯合組10例）。第一次給藥後CT掃描腫瘤炎症與CEA-TCB模型作用一致。PR（RECIST v1.1）單藥組2例(5%)（均為MSS），聯合組S2組2例（20%，1例MSS）。起始腫瘤體積縮小（-10%至30%，SD）單藥組4例（11%）而聯合組5例（50%）。4~6周行PET掃描評估，mCRC患者中單藥組10 例(28%)和聯合組6 例(60%)為代謝性PR（EORTC標準）。單藥組各劑量級，最常見AEs：發熱（56.3%）、輸液相關反應（IRR，50%）和腹瀉（40%）。最常見≥3級AEs為IRR (16.3%)、腹瀉(5%)。劑量限制性毒性5例：G3（3級）呼吸困難、G3低氧、G4結腸炎、G5呼吸衰竭（G4~5為600mg劑量級），DLT時間與腫塊炎症反應有關。在聯合組，未再出現新或其他毒性證據，160mg 劑量級DLT出現1例（肝轉移患者暫時3級ALT升高）。PK/PD數據分開報道。

結論：在劑量爬坡研究中，CEA-TCB具有抗腫瘤作用。CEA-TCB聯合atezolizumab增加療效，毒性可管理。

Abstract 3003：Epacadostat聯合納武單抗治療晚期實體瘤：I/II期ECHO-204研究初步結果

背景：ECHO-204為正進行、開放標籤、1/2期研究。Epacadostat（E）為口服選擇性作用於吲哚胺酶2、3二氧酶1（免疫抑制作用）的抑制劑。聯合PD-1抑制劑納武單抗（N）治療晚期癌症（NSCLC、MEL、OVC、CRC、SCCHN、B細胞NHL和GBM）。報道整體人群1/2期安全性和耐受性，及SCCHN、MEL、OVC和CRC2期療效的結果。

方法：1期劑量爬坡階段，E（25、50、100、300 mg BID）聯合N(3 mg/kg Q2W)。在2期劑量拓展階段，E（劑量100或300 mg BID）聯合N (240 mg Q2W)。使用≥1次E+N患者評估安全性/耐受性。RECIST v1.1評效。對近期納入病例，只分析DCR（CR+PR+SD）。

結果：至2016年10月29日，納入241例（1期36例，P2期205例）。在1期未觀察到劑量顯著性毒性（DLT）。最常見治療相關不良事件（TRAEs≥15%），劑量E 100 mg (n = 70)和E 300 mg亞組皮疹（33%和22%），乏力（26%和31%），噁心（24%和19%）。皮疹為最常見的≥3級TRAE，E100 mg和E300 mg亞組發生率分別為10%和12%，導致治療中斷7%（E100 mg）和13%（E 300 mg）。未發生治療相關死亡。近期納入患者23例。E300 mg療效可評價頭頸部鱗癌（SCCHN），初步DCR70%（n=16）。黑色素瘤（MEL）30例，E100 mg8例、E300mg22例，E100 mg亞組ORR (CR+PR)和DCR分別為75%（n= 6，全部PR）和100%（n = 8，2 例SD）；E 300 mg亞組初步DCR為64% (n = 14)。卵巢癌（OVC）29例，E 100 mg18例、E300 mg11例，E100 mg亞組ORR和DCR分別為11%(n = 2，2例 PR）和28%（n = 5，3例SD）；E300 mg亞組ORR和DCR分別為18%（n = 2，2例 PR）和36%（n = 4，2例 SD）。CRC25例（均接受E100 mg），ORR和 DCR分別為4%（(n = 1，PR）和24%（n = 6，5 例SD)。

結論：總體上E聯合N可耐受，E最大劑量至300mg。2期試驗ORR和DCD數據可接受，特別是SCCHN和MEL。

Abstract 3004：對PD1/PDL1抑制劑耐藥腎細胞癌（RCC）和NSCLC，腺甘酸A2a受體抑制劑CPI-444的安全性和臨床療效

背景：腺甘酸產物通過浸潤免疫細胞A2aR介導腫瘤免疫抑制，CPI-444為口服A2aR抑制劑，臨床前模型顯示具有抗腫瘤效應。在Ⅰ/Ⅰb期試驗中，分2階段，CPI-444單藥和聯合抗PD-L1單抗atezolizumab。這次報道RCC和NSCLC亞組結果。

方法：首要終點安全性、有效性和識別合適劑量/方案。階段1：確定單藥和聯合的合適劑量和方案。階段2: 包括RCC和NSCLC擴展隊列，納入標準治療及免疫治療失敗腫瘤。

結果：納入34例，可評估25例（表1）。中位既往治療線數3個（1~5個）。多數患者對抗PD-1/PD-L1治療耐藥或抵抗（R/R）。最常見AEs為2級噁心（3例）和發熱（3例），3級心動過速為唯一嚴重不良事件。階段2：CPI-44單藥100mg BID或聯合atezo 840mg ，每2週一次。（CR+PR+SD，持續時間2~8個月）。單藥組和聯合組RCC和NSCLC的DCR分別為86% 和50%。7例可評價RCC，PR1例（單藥，4個月），SD5例（單藥2例，聯合3例）。在R/R和PDL1表達陰性均可看到PR及SD患者。PR患者活檢未發現腫瘤和浸潤CD8+淋巴細胞。NSCLC可評價18例，PR1例，SD8例。

結論：CPI-444耐受好。對RCC和NSCLC單藥和聯合具有抗腫瘤作用。抗PD1/PDL1治療耐藥和PDL1表達陰性者仍獲益。

Abstract 3005：小分子精氨酸酶抑制劑CB-1158單藥或聯合抗PD-1免疫檢查點抑制劑治療實體瘤的Ⅰ期CX-1158-101試驗

背景：精氨酸為T細胞活化和增值中需要氨基酸。腫瘤微環境中髓系來源抑制細胞（MDSCs）和多形核細胞（PMNs）分泌精氨酸酶，使精氨酸分解。CB-1158為口服小分子精氨酸酶抑制劑。在體外模型中，CB-1158逆轉PMN和MDSC介導抑制作用，增加血清和腫瘤內精氨酸水平，使腫瘤內前炎症標誌物和CD8陽性T細胞活化。鼠模型中，CB-1158單藥有效，聯合免疫檢查點抑制劑發揮協同抗腫瘤效應。

方法：評價CB-1158單藥及聯合抗PD-1單抗治療實體瘤安全性和耐受性的Ⅰ期研究。分析藥代動力學（PK）、抗腫瘤效應和生物標誌物（血清精氨酸、精氨酸活性、腫瘤和血液的免疫功能）。CB-1158口服，每日2次，28天一週期。通過劑量爬坡評價安全性，另外，分析安全劑量患者的生物標誌物。

結果：劑量爬坡階段，9例患者CB-1158單藥分為2個劑量級（50和100 mg）。CB-1158吸收迅速（Tmax = 4 h），清除半衰期6小時。劑量50mg和100mg，血漿穩定劑量水平為1.6和4.5mM，可抑制＞90%精氨酸酶，血漿精氨酸水平分別增加2.4和4倍。CB-1158可耐受，未出現DLTs和藥物相關3級不良事件。劑量爬坡正在進行，會進一步更新安全性、生物標誌物數據。

結論：CB-1158第一個精氨酸酶抑制劑，耐受性好，增加血漿中T細胞免疫反應需要的精氨酸。

Abstract 3006：作用於PD-L1 和 TGF-b的雙功能融合蛋白M7824 (MSB0011359C) 治療晚期實體瘤的Ⅰ試驗初步結果

背景：M7824 (MSB0011359C)為全人源化單克隆抗體，新的雙功能融合蛋白，作用於PD-L1和TGF-b受體II。本次公佈M7824治療晚期實體瘤的Ⅰ期初步試驗結果。

方法：Ⅰ期、開放標籤、3+3劑量爬坡的研究。M7824劑量1、3、10和20mg/kg，每2週一次至疾病進展、毒性不耐受或撤回知情同意，進展後可繼續治療。首要目標安全性和M7824最大耐受劑量，次要目標PK、免疫原性和總體療效（RECIST v1.1）。

結果：既往多線治療、ECOG評分0~1分實體瘤接受M7824治療，納入16例。從3mg/kg開始，PK數據呈線性增加。在所有劑量級，M7824可飽和外周PD-L1並阻斷血漿中TGF-β1、β2和β3。3級治療相關急性不良事件（TEAEs）發生3例，分別為皮膚感染（相當於2級天皰瘡）、脂肪酶增加和結腸炎伴貧血，無4~5級TEAEs。天皰瘡和結腸炎激素治療有效。結腸炎伴貧血和直腸出血（既往放療區域）被認定劑量限制性毒性（1例）。各劑量級均看到有效患者，包括1例子宮癌確認CR，1例胰腺癌持續PR，1例子宮癌2週期M7824總體靶病灶縮小25%，2例SD（胰腺和類癌）。

結論：1期劑量爬坡研究結果說明既往多線治療實體瘤患者，M7824毒性可管理。早期臨床有效推動進一步研究。

Abstract 3007：抗CD27抗體 varlilumab聯合納武單抗治療晚期癌症的臨床結果

背景：評價varlilumab (V)聯合納武單抗 (NIVO)安全性和免疫學作用的Ⅰ期研究，併為Ⅱ期研究推薦V的劑量。

方法：未經抗PD-(L)1治療晚期癌症患者，給予NIVO批准劑量(3 mg/kg Q2W) 聯合V劑量遞增（0.1、1或10 mg/kg Q2W）治療。

結果：納入36例（CRC21例、卵巢癌8例、黑色素瘤4例、頭頸部鱗癌3例）。各劑量級安全性數據一致，聯合治療未出現意料之外毒性，未達到最大耐受劑量。卵巢癌中10mg/kg劑量出現劑量限制性毒性1例：肝炎（4級）和急性腎損傷（3級）。CRC在10mg/kg劑量出現藥物相關SAE1例：混合型運動感覺神經病（2級）。1例CRC在1mg/kg劑量出現3級皮疹。無其他治療相關SAEs或DLTs出現。基線免疫組化染色PD-L1多數為陰性（24/27）。治療後再活檢，PD-L1表達43.5% (10/23)，與CD8陽性T細胞浸潤增加有關，與抗腫瘤免疫產生一致，其他治療相關生物標誌物改變包括血清細胞因子暫時升高、循環Tregs細胞顯著減少，但生物標誌物不能指導合適V的劑量。3例PR（CRC MSI低，V為10mg/kg；頭頸部鱗癌，V為10mg/kg；卵巢癌，V為1mg/kg）。PR的CRC患者持續有效，靶病灶減少94%，PFS超過19個月。SD11例。2期研究在RCC, SCCHN, OVA, CRC 和GBM癌種進行。2期V分為低劑量和高劑量聯合固定劑量納武單抗（240 mg）。

結論：varlilumab聯合納武單抗耐受性良好，伴隨免疫生物標誌物明顯改變。在抗PD-1單藥耐藥癌種，聯合治療表現出一定療效。

Abstract 3008：腸道菌群多樣性及組成與抗PD-1抗體治療黑色瘤PFS的關係

背景：免疫檢查點抑制劑治療腫瘤取得很大進展。但在轉移性黑色素瘤（MM）中療效差異很大，需要尋找療效和克服耐藥的生物標誌物。微生物菌群在腫瘤中作用逐步提高，在小鼠模型中發現腸道菌群可增加免疫檢查點抑制劑的效果。目前還沒在人體方面研究，本研究分析腸道菌群對抗PD-1治療MM療效的影響。

方法：在221例MM患者中，收集口腔（n= 234）和腸道（n= 120）菌群。多數患者接受PD-1為基礎治療（n = 105），將PD-1治療患者分為有效組及或無效組（RECIST標準）。在治療前行16S rRNA和全基因組測序（WGS），通過免疫組化、流式細胞儀、細胞因子和基因表達譜分析免疫特點。

結果：

結論：腸道菌群不同和多樣性導致MM對抗PD-1治療療效不同，該結果需在更大樣本和更多癌種上驗證。

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參考文獻

http://am.asco.org/abstracts

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關鍵字: 腫瘤 健康 腹瀉