2018中國病理年會：探討未來腫瘤治療的發展方向

隨著現代醫學的不斷髮展，腫瘤治療現階段正逐步邁進“精準醫療”時代，從分子水平檢測、大數據分析，到用藥指導、最終實現精準的個體化治療，是精準醫學的基本路線。

作為疾病診斷的“金標準”和腫瘤患者治療的依據，病理診斷引領精準醫療，通過分析腫瘤的不同病理類型、基因突變狀況、不同分期以及患者的身體狀況，制定相應的個體化方案，提升臨床治療效果，將成為未來腫瘤診療的發展方向。

近日，2018中國病理年會在成都隆重召開。

會議期間，四川大學華西醫院腹部腫瘤科邱萌教授、中國醫學科學院腫瘤醫院病理科應建明教授 出席了主題為“腫瘤精準診療新進展”羅氏診斷衛星會，分別就結直腸癌及肺癌領域相關精準診療的最新進展和未來發展趨勢進行了深入的解讀與分享。

MSI/MMR檢測，助力結直腸癌的診斷和治療

結直腸癌（CRC）是常見的消化道惡性腫瘤之一，在中國所有癌症中的發病率和死亡率均處於前列。CRC也是一種多基因病，遺傳改變貫穿結直腸癌的發生和發展：約有85%的結直腸癌屬於染色體不穩定（CIN）型，15%左右為由DNA錯配修復功能缺失引起的微衛星不穩定（MSI）型。

何謂MSI？

越來越多的研究表明，MSI與腫瘤的發生密切相關，主要由錯配修復 蛋白（MMR）基因缺陷引起，是評估結直腸癌預後以及制定輔助治療方案的重要生物標誌物。同時，根據 MMR基因不同缺陷情況，將結直腸癌分為林奇綜合徵（Lynch Syndrome，又稱遺傳性非息肉病性結直腸癌）和部分散發性結直腸癌。

我國的結直腸患者中約1/3伴有遺傳背景，約5-6%的患者確診為遺傳性結直腸癌。其中林奇綜合症是最常見的遺傳性結直腸癌，發病年齡平均在40-50歲之間，低於散發性結直腸癌的發病平均年齡。目前研究已證實的相關病因為MMR家族中的MLH1､MSH2､MSH6或PMS2蛋白表達缺失。特別需要關注的是，林奇綜合症患者由腺瘤發展至腺癌的過程僅需2-3年，遠短於一般性結直腸癌患者。因此，國內外指南均建議應對所有新診斷的結直腸癌患者進行林奇綜合症檢測，對於高度懷疑為林奇綜合症患者及其的親屬及早給予干預，做到早篩查、早診斷、早治療。

目前可用於林奇綜合徵篩查的檢測包括PCR檢測MSI以及免疫組化（IHC）檢測MMR蛋白。IHC檢測MMR蛋白是現階段病理實驗室篩查林奇綜合徵的首選檢測方法。IHC檢測無需提取DNA，能夠同時檢測4種MMR蛋白的表達狀態，有較高的檢測靈敏度和特異性，併兼具普及性高、較易實現標準化等特徵優勢。有研究比較了IHC檢測和PCR檢測對不同錯配修復蛋白的敏感性，結果顯示兩者對MLH1和MSH2具有相似的敏感性，但對於MSH6和PMS2，IHC檢測的敏感性明顯優於PCR檢測，IHC檢測幾乎能診斷出所有的MSH6和PMS2，因而對4種MMR的總體敏感性上，IHC優於PCR。

“與其它類型的結直腸癌相比，林奇綜合徵的進展快、預後差，儘早對其進行篩查和確診能幫助臨床儘早進行針對性的精準治療、積極改善患者預後。因此根據《2018遺傳性結直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識》，推薦對所有結直腸癌患者進行腫瘤組織的4種MMR蛋白免疫組化檢測和MSI的PCR檢測。”邱萌教授強調。

MSI/MMR篩查林奇綜合徵的流程如下圖所示：

腫瘤免疫治療是當前腫瘤治療領域中最具有前景的研究方向之一，與直接攻擊腫瘤細胞的放化療不同，免疫療法通過調節機體的免疫系統，減低/消除腫瘤對免疫細胞活性的抑制，恢復免疫系統對腫瘤組織的清除與控制，從而達到抗腫瘤的效益。

免疫“檢查點”是人體免疫系統中起保護作用的分子，防止T細胞過度激活導致的免疫損傷，而腫瘤免疫治療即通過免疫“檢查點”及相關通路調節T細胞活性，平衡信號的活化與抑制。程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）是目前已知的負責腫瘤特異性免疫逃逸機制的關鍵通路。應建明教授解釋道：“由於PD-1主要在免疫細胞上表達，如果以其作為分子標記進行檢測中，存在主觀性大、不能直接反應腫瘤細胞免疫抑制形態的問題，因此應該PD-L1作為檢測目標。”

作為當前最為熱門的腫瘤免疫療法， PD-L1的表達水平和療效存在正相關，能夠實質性改善患者的總生存期。多項研究證實，PD-L1表達水平與晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療的臨床獲益間存在密切關係，有助於指導用藥：比如在晚期NSCLC免疫治療中，隨著PD-L1表達水平增加，PD-1抑制劑單藥治療的客觀有效率上升，使得晚期NSCLC患者的五年生存率提高到了16%，大大改善了患者對癌症的生存預期。因此，NCCN （美國國立綜合癌症網絡）2018第5版指南推薦，所有NSCLC患者初診時都要進行PD-L1檢測；

同時，PD-L1表達水平檢測也成為選擇肺癌免疫治療獲益人群的依據。根據晚期NSCLC一線臨床研究結果顯示： PD-L1高表達的NSCLC患者從免疫檢查點抑制劑中的獲益更大。對於PD-L1表達水平≥50%且EGFR/ALK/ROS1/BRAF陰性或未知者，推薦派姆單抗治療；而對於PD-L1表達水平在1-50%的患者，免疫治療聯合化療治療效果則更佳。

雖然肺癌免疫治療蓬勃發展，現階段PD-L1的檢測水平仍有待進一步提高。“PD-L1的檢測具有複雜性，目前各檢測平臺所使用的抗體和判讀標準也並不一致，每種方法可能表現出不同的染色特性，各檢測平臺間的可比性和陽性閾值的設定也不同，這些都給PD-L1檢測的臨床應用帶來了許多挑戰。包括國際肺癌研究協會在內的多個國際組織，都在努力推進不同PD-L1表達檢測技術的標準化，以期能夠提供不同檢測平臺間可靠的對比數據，從而推動PD-L1表達檢測的規範化進程。”應建明教授指出。

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