公元219年，吳國呂蒙白衣渡江襲取荊州，潘璋馬忠擒殺關羽，吳、蜀兩國結仇。
公元220年，曹丕代漢稱帝。
公元221年，劉備於益州稱帝，年號為章武。同年，劉備為奪回荊州，為關羽報仇，親率大軍攻打東吳。孫權聞劉備將來伐，遣使求和，備不許。
劉備在巴蜀準備快兩年，親率數萬精兵東征，要為關羽報仇雪恨，奪回荊州，卻在夷陵之戰被吳將陸遜大敗。
蜀漢損失兵員總計在十萬以上，同時首席大將關羽、謀士馬良戰死，關平、馮習、張南、傅肜等戰死，大將張飛遇刺，謀主法正、尚書令劉巴、大將馬超、黃忠病死；大將孟達、黃權投魏；荊州三郡（南郡、零陵、武陵）和上庸郡丟了；南中三郡（越嶲、牂柯、益州郡）反了；不論疆域、兵員、人才，和幾年前的巔峰時期相比，皆只剩下一半甚至更少。
四萬中軍精銳幾乎全軍覆沒，沙摩柯部武陵蠻軍一萬同樣全滅，黃權部江北軍兩萬人投靠曹魏，之前關羽軍團（含三萬野戰精銳和數萬留守軍團）的覆滅再加上其餘部隊的損失，東吳方面宣稱此戰共俘斬蜀軍八萬人，雖可能有所誇大，但對新生的蜀漢政權之重創，確係元氣大傷。
劉備親率蜀漢軍隊數萬人，（劉備中軍主力4萬，武陵蠻1萬，黃權部約1.5萬監視魏軍）當時，兩國的國界已西移到巫山附近，長江三峽成為兩國之間的主要通道。劉備派遣將軍吳班、馮習、張南率領約三萬人（後期有沙摩柯等五奚蠻夷加入，總兵力應達到五萬）為先頭部隊，奪取峽口，攻入吳境，在巫地（今湖北巴東）擊破吳軍李異、劉阿部，佔領秭歸。為了防範曹魏乘機襲擊，劉備派鎮北將軍黃權駐紮在長江北岸，又派侍中馬良到武陵活動，爭取當地部族首領沙摩柯起兵協同蜀漢大軍作戰。
此戰對手陸遜，認為劉備輸在沒有水陸並進，順流而下，但關羽和荊州水軍覆沒後，蜀漢的益州水軍肯定不是久歷戰陣的東吳水軍的對手，無法從水路打通夷道。因此劉備選擇舍船就步，從陸路緩步推進，在山地步步結營，也是避己之短，揚己之長，不得已而為之。三國鼎立各有所長，曹魏長於騎兵戰，東吳長於水戰，而蜀漢長於山地戰，也是公認的事實。從夏侯淵軍團覆亡、曹操漢中退兵後，曹魏就患上了“山地戰恐懼症”，稱漢中為“天獄”。因此當蜀吳兩國當真拼盡全力殊死搏殺時，魏國進攻東吳的可能是遠遠大於攻打蜀漢的。而從地理環境來說，魏國攻吳的難度同樣遠小於攻蜀。
劉備派了馬良重金結好武陵蠻，在陸遜軍側翼的湘水流域起事，零陵、桂陽兩郡亦有驚擾，問題是這幫蠻子終不成氣候，被步騭帶領交州軍萬人平息了，沒有實現調動陸遜軍主力的企圖。
劉備派吳班部於平地立營誘敵，這一關鍵策劃一度迷惑了東吳其餘所以將領，但唯獨被陸遜識破。若非碰上陸遜這個極具耐心和洞察力的強勁敵手，則吳軍被誘入山區遭埋伏在那裡的蜀軍痛擊，勢必損失慘重，蜀軍就可乘勝追擊進圍江陵了。而當時坐鎮武昌的孫權，被收復南郡後順流直下的蜀軍生擒活捉，斬首以祭關羽亡靈，也不是什麼一定不可能的事。
天不佑劉備，最後雙方在長達約半年的比耐心對峙中，陸遜先戰略後退，讓出峽口山區，然後集結五萬大軍，背後身後的江漢平原，直接將劉備大軍堵在了三峽口。這樣雙方各自集結大軍的對峙一旦長期化，在山地紮營蜀軍的後勤壓力、將士疲勞度上升程度，肯定要遠超過主場作戰、背靠魚米之鄉的吳軍。終於被陸遜搶先抓住了劉備軍“疲憊之師”的破綻，以火攻一擊必殺。
陸遜在進行大規模反攻的前夕，先派遣小部隊進行了一次試探性的進攻。這次進攻雖未能奏效，但卻使陸遜從中尋找到了破敵之法—火攻蜀軍連營的作戰方法。因為當時江南正是炎夏季節，氣候悶熱，而蜀軍的營寨都是由木柵所築成，其周圍又全是樹林、茅草，一旦起火，就會燒成一片。決戰開始後，陸遜即命令吳軍士卒各持茅草一把，乘夜突襲蜀軍營寨，順風放火。頓時間火勢猛烈，蜀軍大亂。陸遜乘勢發起反攻，迫使蜀軍西退。吳將朱然率軍五千首先突破蜀軍前鋒，猛插到蜀軍的後部，與韓當所部進圍蜀軍於涿鄉（今湖北宜昌西），切斷了蜀軍的退路。潘璋所部猛攻蜀軍馮習部，大破之。諸葛瑾、駱統、周胤諸部配合陸遜的主力在猇亭向蜀軍發起攻擊。守禦夷道的孫桓部也主動出擊、投入戰鬥。吳軍進展順利，很快就攻破蜀軍營寨四十餘座，並且用水軍截斷了蜀軍長江兩岸的聯繫。
蜀軍將領張南、馮習及土著部族首領沙摩柯等陣亡，杜路、劉寧等卸甲投降。劉備見全線崩潰，逃往夷陵西北馬鞍山，命蜀軍環山據險自衛。陸遜集中兵力，四面圍攻，又殲滅蜀軍近萬之眾。至此，蜀軍潰不成軍，大部死傷和逃散，車、船和其他軍用物資喪失殆盡。劉備乘夜突圍逃遁，行至石門山（今湖北巴東東北），被吳將孫桓部追逼，幾乎被擒，後衛將軍傅肜等被殺。後依賴驛站人員焚燒潰兵所棄的裝備堵塞山道，才得以擺脫追兵，逃入永安城中（又叫白帝城，今四川奉節東）。
蜀軍鎮北將軍黃權所部正在江北防禦 魏軍。劉備敗退後，黃權 的歸路為吳軍所截斷，於八月率眾向曹魏投降（這支兵馬降魏後，封列侯四十多人，為將軍郎將百餘人，是魏國史上除司馬昭滅蜀漢後最大規模一次加封，可見其中有蜀軍精華有多少。）。同月，馬良由南方往西北撤退時被步騭截擊而死。
劉備逃到白帝城後，吳將潘璋、徐盛等人都主張乘勝追擊，擴大戰果。但此時劉備收攏散兵以及趙雲的後軍來援，永安駐軍接近兩萬，陸遜已經失去攻克永安的機會。再加上他顧忌曹魏方面乘機渾水摸魚、襲擊後方，遂停止追擊，主動撤兵。
劉備惱羞於夷陵慘敗，一病不起，亡故於白帝城，弄一個白帝城託孤。夷陵之戰就這樣結束了。
如果劉備在夷陵之戰能大獲全勝，殲滅吳國陸遜軍團，那麼接下來順江直下，勢如破竹，取荊州、江陵，甚至幾萬大軍過長江，一舉攻滅東吳，實現南北二分局面，都並非絕不可能。有大江阻隔，曹魏就是有想法，也沒有多大的辦法！
夷陵之戰後，吳蜀同盟才真正的開始形成並穩定的保持到蜀漢滅亡，什麼叫打出來的同盟？諸葛亮周瑜、火燒赤壁保障了十年的同盟。孫權、呂蒙、陸遜保障了三十年的同盟，劉關張在世保持了才幾年？劉關張一死，同盟反而起來了，誰是同盟的締造者，誰是同盟的破壞者，一目瞭然了。
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