抗癌药？科学家们可能选错目标

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二十年多年来，癌症治疗发生了巨变，但不是沿着经典外科、化疗或放疗技术至臻至善，而是另辟奇径。

患者有任何理由质疑“这是最好的药吗？最好的治疗方法吗？”医生却知之甚少。

如果精准攻击癌症蛋白质，抗癌药可以阻止癌症扩散甚至消灭癌细胞。但是，一项最新研究发现，许多所谓抗癌目标都过时了，而且不精确，技术更不精良。这又是谁的问题？错在哪儿了？

传统意义上，肿瘤医生的目标是切除癌症组织，抑制快速生长的癌细胞，也可能会伤及健康组织和细胞。随后，科学家们开始采用新策略：用药物针对癌细胞产生的蛋白质，因为这些蛋白质是癌细胞生存所必需的。

抗白血病药格列卫(Gleevec)在治疗慢性粒细胞白血病中就是表现如此出色表现。遗憾的是，类似机理的临床试验却让科学家大失所望。

根据一项报告：2000年至2015年的15年期间，抗癌药物临床试验仅有3％最终成功被批准进入临床治疗癌症患者。

也就是说，97%抗癌药物临床试验是以失败告终！这其中一定有问题了。

本周《科学转化医学》刊发了一篇来自冷泉港实验室的研究报告。他们回顾了抗癌药物临床失败的原因之一是科学家瞄准了错误的目标。

哈佛大学医学院肿瘤专家W. Kaelin博士说“我们应当清醒地意识到抗癌目标需要更加精准”。

冷泉港实验室癌症生物学家杰森·谢尔泽和他的同事发现了这一问题，是源于他们在测试一项新的乳腺癌检测方法，试图开发新的抗癌药。

他们发现在某些癌症中，癌细胞产生高水平MELK蛋白质。极高水平意味着患者生存几率很低。早期研究也证明，MELK蛋白对癌症播散至关重要。因此，他们希望开发针对MELK蛋白的抗癌精准药物。很合乎靶向抗癌药的逻辑。

研究人员用基因编辑CRISPR剪辑掉癌细胞中MELK基因，癌细胞应当会随之停止生长。但他们惊讶地发现，癌细胞并没有停止增长，似乎不关心MELK是否还存在。

如此看来，癌细胞并没有所谓“必需基因”。当科学家把癌细胞暴露于MELK靶向药时，癌细胞照样增生扩展。研究人员希望知道这是否是偶发现象。他们又用了其他10种抗癌药进行同样实验。所有抗癌药物都是目前正在临床试验中的癌症蛋白质靶向药物。结果都一样！

Drugs not do what we think they do

The majority of proposed anticancer treatments don't succeed in advancing to clinical use because of problems with efficacy or toxicity, often for unclear reasons.

Lin et al. discovered that a drug candidate in clinical development was effective at killing cancer cells even when its target protein was knocked out, suggesting that its proposed mechanism of action was incorrect.

The researchers then identified multiple drugs with similar problems and also discovered the correct target for one of them, suggesting that more research and more stringent methods are needed to verify the targets of potential drugs before advancing them to the clinic.

《科学：转化医学》封面文章：没有命中靶点

谢尔泽博士解释说：原以为所谓癌症必需蛋白质是癌症生存和播散所必需的。如果应用针对这些癌症蛋白质的靶向抗癌药物，那么癌细胞应当停止生长。从逻辑上没有错误。

但是，临床试验失败结果说明了即便你希望找出最有可能携带这些必需癌症蛋白的患者，也会选错了人，给错了药。

因为我们错在了根本上。今天的临床试验中许多药物靶标/靶点是用五年、甚至十年前的当时最先进的技术发现的。比如说，当时RNAi是公认的高精准抗癌目标。

通过RNAi制造一种分子来阻止癌细胞产生特定必需蛋白质，进而阻止癌细胞生长，科学家们就是这样寻找靶向精准药物的。

但是，谢尔泽博士的实验表明：没人知道哪些蛋白质对癌细胞存活是至关重要的。突变的癌细胞活了下来，它们的蛋白质形态也随着发生了改变，原先设计好的抗癌药自然而然也无法再发挥作用了。

也有业界同行争议说，如果切除CDK11B基因，癌细胞就无法存活了。这证明了这种蛋白质是癌细胞所必需的。的确也是客观事实！

MD安德森癌症中心癌症专家Hart认为，我们需要再三考虑目前的抗癌药物。肯定存在着一些误导或坏靶标，但是，这不意味着靶向癌细胞蛋白质没有意义。科学家只需要确保追求的目标和患者人选是精准，最终疗效说明一切。

话又说回来了，那些97%失败的临床试验验证的抗癌药，未必是药物本身无效，而是选择的靶标错了。这已经让药企的上万亿美元研发费用付诸东流了。

归纳一下，寻找癌细胞基因突变，癌细胞可能不会按照预测好的目标发展，而是按照自己的想法活着，包括可能还有一整套癌细胞未开发的药物靶点。人们并没有发现。

这也是至今让所有科学家和癌症患者所困惑的事实，为什么癌症治疗这么难！