Nature重磅：肠道菌如何影响大脑，帮助消除恐惧相关的行为

导读

2019年10月下旬，《Nature》刊载了一种存在于“肠道微生物-脑细胞”间前所未有的细胞和分子交流机制。简单来说，即微生物群的改变可以对神经元功能和与学习相关的可塑性产生相当大和持久的影响，进而能调节恐惧消退行为。

根据该研究，这种消退消退学习的缺陷与mPFC的功能障碍相关，尤其是兴奋性神经元的功能障碍；而微生物群可能是通过循环的微生物源性代谢产物来影响中枢神经系统，并直接影响mPFC中的兴奋性神经元，导致消退性学习障碍的，而非迷走神经。此外，微生物源性代谢物还可能影响mPFC中的其他细胞亚群（如小胶质细胞），间接影响兴奋性神经元和行为。

这些发现将我们对肠-脑间联系的理解推到了前所未有的广度和深度；由于认知和突触可塑性的改变在几乎存在于所有的神经精神疾病中，这一研究也揭示一条将当前的发现转化为临床进展的可能途径，其潜在的应用范围相当广泛

研究名称：The microbiota regulate neuronal function and fear extinction learning

期刊：Nature

发表时间：2019年10月23日

IF：23.53

DOI:10.1038/d41586-019-03114-1

2019年10月下旬，这一难题被来自威尔康奈尔医学院和康奈尔大学的科学家攻克，他们首次发现并精确描述了一种存在于“肠道微生物-脑细胞”间的全新的细胞和分子交流机制。

简单来说，即微生物群的改变可以对神经元功能和与学习相关的可塑性产生相当大和持久的影响；缺乏复杂微生物群的小鼠会表现出恐惧相关行为的改变、大脑细胞基因表达的改变、神经元放电模式的改变以及重新布线的能力。

这一结果，也登上了近日的《Nature》。

这些发现将我们对肠-脑间联系的理解推到了前所未有的广度和深度。

“我们的研究提供了肠道和大脑的机制在分子水平上进行交流的全新见解”，本文第二作者、 Jill Roberts炎症性肠病研究所所长、Friedman营养与炎症中心主任、威尔康奈尔医学院免疫学教授David Artis补充道，“目前还没有人知道IBD和其他慢性胃肠疾病是如何影响行为和心理健康的，我们的研究是理解全局的新方法的开始。”

该研究中，来自Jill Roberts炎症性肠病研究所的Coco Chu博士所领导的团队，还证实了这种消退学习的缺陷与mPFC的功能障碍相关，尤其是兴奋性神经元的功能障碍；而微生物群可能是通过循环的微生物源性代谢产物来影响中枢神经系统，并直接影响mPFC中的兴奋性神经元，导致消退性学习障碍的，而非迷走神经。此外，该研究还提示，微生物源性代谢物还可能影响mPFC中的其他细胞亚群（如小胶质细胞），间接影响兴奋性神经元和行为。

同时，由于认知和突触可塑性的改变存在于几乎所有的神经精神疾病中，

微生物群的缺乏影响了灭绝学习

在试验的第一部分，研究人员首先测试了微生物群能否影响小鼠对恐惧调节和生存——让部分成年小鼠接受抗生素治疗（ABX小鼠），然后采用经典的暗示恐惧调节和灭绝学习处理ABX小鼠和对照组小鼠。

结果显示，尽管抗生素诱导了ABX小鼠的菌群变化（其菌群丰度比对照组小鼠低了600倍）；但在恐惧条件作用后，两组小鼠都习得了正常的恐惧反应；唯一的区别是，在灭绝学习中ABX小鼠的消退学习能力明显受损。

ABX小鼠和GF小鼠不容易发生恐惧灭绝。图a-c为恐惧调节的习得；d-e为在单次30音恐惧消退实验中，ABX组和GF组小鼠的恐惧消退情况相同；f为小鼠恐惧消退后mPFC转录组的主成分分析(PCA)，每组4只小鼠；h为g图所示基因中前下调或上调最显著的50个基因的热图

在第一个试验的基础上，研究人员又进行了两个更深入的研究：

1）无菌小鼠

在对成年无菌小鼠（GF小鼠）进行了类似的提示恐惧调节和消退学习实验后，GF小鼠也表现出了恐惧消退学习能力减弱，即恐惧无法消除；表明来自微生物群的信号对于最佳的条件反射消退是必要的。

2）切断迷走神经

而切断肠和大脑之间的神经传递途径迷走神经后，迷走神经切除的ABX小鼠与假手术的ABX小鼠在消退学习蛋白方面表现出相似的缺陷，提示ABX小鼠的消退学习蛋白缺陷与迷走神经无关。

这些结论在过去的不少研究中也有所提及，但该团队并没有打算止步于此，而是进行了更多深入分析

深入试验结果表明，微生物群落可以被用来改变特定神经元群的特征，断奶前微生物群建立是关键

由于恐惧反应的消除在很大程度上取决于大脑前额皮质的功能，因此，Chu等人对小鼠的大脑也进行了活体成像，发现神经元活动模式以及树突棘结构的形成和消除，树突棘结构与神经元之间突触连接的形成有关——在恐惧消除实验中，对照组动物的树突脊椎消除较少，而脊椎形成较多。

而创造突触和维持适当的现有突触的能力是突触可塑性的关键部分，也是一个对学习和记忆至关重要的过程——在这个过程中，突触连接的强度能够随着神经元活动的变化而变化。

ABX小鼠的兴奋性神经元和小胶质细胞受到影响

同样的，严格控制基因表达对突触和行为可塑性的调节也至关重要。

Chu和他的同事还对整个区域的单个细胞进行了RNA测序，以识别单个细胞类型的基因表达变化。结果显示，微生物群落的缺失对兴奋性神经元的影响比抑制性神经元更为显著。这一发现也为在未来的研究中，利用微生物群落来改变特定神经元群的特征的应用方向奠定了基础。

此外，单细胞测序还揭示了小胶质细胞的基因表达变化。在缺乏微生物菌群的小鼠小胶质细胞中，与不成熟状态相关的基因表达量很高，这种变化可能会影响细胞的正常功能——过去十年间，已经有大量研究证实小胶质细胞在突触连接中起着至关重要的作用，其变化会改变神经发育，与精神疾病有关。

虽然Chu等人没有直接评估突触吞噬的变化，但他们的研究结果为未来研究微生物群和小胶质细胞之间的相互作用如何影响大脑突触密度奠定了基础。

GF小鼠的学习障碍与微生物源性代谢物的改变有关

最后，Chu团队还对肠道代谢物进行了分析，确定了四种代谢物在缺乏微生物菌群的小鼠体内的含量明显低于对照组。研究人员推测，微生物群通过向循环释放的代谢物的方式影响了大脑中的神经元和小胶质细胞。

值得注意的是，在改变微生物群引起的灭绝学习障碍能否可以通过确定个体微生物或微生物群的定植来治疗的试验中，采用用分叶丝状菌（SFB）、梭状芽胞杆菌（

而在由改变的微生物群引起的灭绝学习障碍是否可逆的试验中，研究人员将从健康的对照组小鼠在不同的发育时间点的完整微生物群，移植给了先前的无菌（ex-GF）小鼠。与对照组小鼠相比，成体定植的前GF小鼠（成体定植）和断奶期定植的前GF小鼠（断奶期定植）仍表现出恐惧消退障碍，表明断奶后GF小鼠的消退学习障碍是不可逆的。

然而，当ex-GF老鼠出生后立即饲养于微生物充足但无病原体的环境中（specific-pathogen-free,SPF），它们的恐惧灭绝行为也会和对照组小鼠类似，表明灭绝学习和学习相关的可塑性需要断奶前关键时期的微生物驱动信号；而无论断奶后是否有微生物定植，新生儿期微生物群的缺乏都会导致成年期恐惧消退学习能力的缺失。

閱讀更多 知幾未來研究院 的文章

關鍵字: 肠道 恐惧 精神病