11月2日，國家藥監局發文宣佈，有條件批准甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”，代號GV-971）上市註冊申請，用於治療輕度至中度阿爾茨海默病（AD），改善患者認知功能。這一消息一經發出，馬上引起了整個社會的一片讚歎，但是對於其臨床治療效果，行業中卻有相當多質疑的聲音冒出來。
九期一上市遭質疑
阿爾茨海默病是一種神經退行性腦部疾病，發病機制十分複雜，病程時間長，目前全球患者高達5000萬人，中國患者約佔20%，而其治療仍然是世界性難題。雖說目前美國FDA已經批准上市了6種藥物，美國之外的其他國家也有9款藥物獲批上市，但這些藥物都只能緩解疾病症狀，並不能減緩或阻止疾病的發展進程。
基於此種背景下，這個全球都束手無策的疾病，就這麼被一個非阿爾茨海默症研究科班出身的科學家給率先突破了，而且還迅速獲批上市，一時之間諸多質疑的聲音響起。
九期一是由中國科學院上海藥物研究所耿美玉研究員領導研究團隊，在中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所與上海綠谷製藥有限公司接續努力研發成功的原創新藥，是學術研究機構與藥企通力合作的成果。整個藥物研發歷時22年，作為率先開展MAH制度試點的省市，上海打通了藥物創新研發的“最後一公里”，有力激發了藥物創新研發活力，這在一定程度上也加快了九期一的研發進程。
不同於目前研發阿爾茨海默病藥物的主流方法，九期一依據的是“靶向腦—腸軸”的這一獨特作用機制，通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產物的異常增多，減少外周及中樞炎症，降低β澱粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認知功能障礙的。因此，這也為抗AD複雜疾病的藥物研發提供了一個全新的干預方法。
而正是因為腸道和神經系統疾病的相關研究算是一個新興領域，在人類試驗中，沒有看到通過調節腸道菌群降低神經炎症的任何數據。加之在目前公佈的臨床數據中，存在只有一個認知測量指標被改善、在試驗中對照組出現病情先改善後惡化等問題，具體來說，在試驗進行36周後，服用GV-971的試驗組與安慰劑組的ADAS-Cog 12評分平均差值為2.54，且這一差值被認為有統計學意義；在認知能力測試指標“ADAS-Cog”上，在最關鍵的24-36周，對照組的情況出現了謎之惡化，但ADAS-Cog是不容易在輕度阿爾茨海默症患者中出現快速變化的；“CIBIC評分”沒有看到統計具有差異的變化，這顯然不符合“多個指標相互驗證”的最基本要求；沒有看到經典的生物標誌物檢測數據 。臨床數據如此“不好看”，卻還被批准上市了，這是引發質疑的主要原因。當然，目前的數據並不完整，還有部分研發數據尚未公開，若是數據披露更完全再下定論會更好。
來源：2019年中國醫藥創新和投資大會上發佈的III期臨床試驗數據
另外，引發業內人士質疑的並非只有學術方面，還涉及到企業誠信方面。在參與研發的三家單位中，上海綠谷製藥被扒出在十幾年前存在著產品虛假宣傳的黑歷史。當然，這隻能說明綠谷製藥曾有過這樣的問題，但不代表現在也是這樣的。據筆者瞭解，綠谷製藥的主要產品除了九期一外，還有一個丹參多酚酸鹽，屬於心血管疾病用藥，近五年來，該藥品一直都在心血管疾病醫院用藥的銷售榜前十。也就是說，綠谷製藥還是有不錯的產品的，曾有黑歷史並不能作為九期一不靠譜的依據。
那九期一到底靠不靠譜呢？國家藥監局就給了這樣一個答案——有條件上市後再進一步考察。國家藥監局要求九期一上市後需繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據。這是一個相對來說平衡風險和收益的決定，九期一到底行不行，要上市後做進一步的研究分析，拿更多的數據來說話。
阿爾茨海默病的研發困局
在九期一上市之前，阿爾茨海默病在全球範圍內有17年無新藥上市的歷史。阿爾茨海默病的研發就處於困境中，從1998年-2017年，全球有146個阿爾茨海默症藥物在臨床研發中遭遇失敗，其中40%夭折於早期臨床階段，39%在中期臨床宣佈失敗，18%在後期臨床失敗。
在過去的20多年裡，全球各大製藥公司相繼投入數千億美元研發新的阿爾茨海默病治療藥物，結果卻是320餘個進入臨床研究的藥物均以失敗告終。諸如輝瑞、強生、羅氏等國際製藥巨頭們都曾在這個領域受挫：
2012年，輝瑞和強生在2400人的試驗中失敗後，停止了對其AD抗體藥物bapinezumab的研發；
2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；
2016年，禮來公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗最後階段宣告失敗；
2017年，默克宣佈停止AD新藥Verubecestat的臨床試驗；
……
阿爾茨海默病似乎成為比癌症更難的研發領域，業界的研發人員備受打擊。
就算是上個月，國外關於阿爾茨海默病藥物的好消息，也是經歷了一波三折。10月22日，製藥巨頭渤健（Biogen）與其日本合作伙伴衛材宣佈，在與FDA協商後，計劃於2020年初提交阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab的生物製品許可上市申請，並將繼續與歐洲、日本等地區的監管機構進行協商。
Aducanumab可以說是一個“死而復生”的藥物。今年3月，渤健和衛材基於無效性分析結果，宣佈終止臨床試驗；然而在宣佈終止臨床試驗後，渤健對包含更多患者的數據集進行了分析，又決定重新啟動對aducanumab的申請程序。若是aducanumab最終獲批，不但有望造福上千萬阿爾茨海默病患者，還可能為曾經被“宣判死刑”的“澱粉樣蛋白假說”帶來新生。
一直以來，人類渴求著阿爾茨海默病治療藥物，然而卻重複經歷著研發無果的無奈，在這種情況下，對於各國監管機構而言，只要有這類新藥出世，其都可能會
在權力範圍內對這類藥物開綠燈，比如降低臨床數據要求、加速審批流程等。在我國九期一上市後，aducanumab可能就是下一個會以這種方式上市的阿爾茨海默病藥物。至於九期一這個藥到底靠不靠譜，希望後續可以儘快收集相關研究數據，讓藥監局判斷其是否真的適合上市。閱讀更多 新康界 的文章
