明成祖朱棣將都城由南京遷往北京之後，南京便成為整個明朝的留都、陪都，設置有和北京一樣的完整中央級別行政系統，可以說享有極高的政治地位。不過，由於作為統治者的皇帝不再駐蹕於此，地處其間的明故宮雖然有少量留守人員，但卻無可奈何地受到朝廷的冷落荒廢，甚至遭到不同程度的破壞。
早在靖難之役中燕王軍隊攻進南京之時，明故宮內就燃起大火，這場大火在掩蓋了建文帝的蹤跡，使其下落成為歷史懸案的同時，也讓明故宮的奉先殿等建築被燒燬。而到了明成祖朱棣營建北京紫禁城時，有記載表示其曾“移宮殿巨材北上，以備營建”，將明故宮內的部分建材運往北京修建紫禁城。
在此之後，被冷落的明故宮又遭受多次自然災害。例如明正統十四年夏六月，“南京風雨雷電，謹身、奉天、華蓋三殿災”；明英宗天順七年春正月，“南京西安門木廠火，延燒皇牆”；成化三年秋八月未“南京御用監火”，
四年夏七月戊申“雷震南京午門樓”，二十年四月，“南京大風太樹拔地而起，摧毀大殿及皇城各門獸吻”；孝宗弘治元年秋十月庚寅，“南京花園內趙火，冬十一月甲子南京避雷壞洪洪門獸吻”，“四年夏五月丙子驟雨雷壞午門西城牆”；世宗嘉靖元年，“秋十月，風雷雨，江溢，郊社陵寢宮闕城垣皆壞”；熹宗天啟五年“夏六月辛卯，南京大內宮火”……
此外，令人今天人們感到奇怪的是，明代還曾有過一些禁止修繕南京明故宮的規定，由於朝廷本身的故意任其遭受破壞，再加上如此頻繁的災害侵襲，南京明故宮在明代時就已經破敗不堪。以至於當李起義攻破北京，皇帝自縊後，陪都南京的官員擁立福王朱由崧即位建立南明弘光政權時，福王只得在明故宮的武英殿登基。由於宮殿荒廢，弘光皇帝即位後，對明故宮進行了營建工作，而這也成為弘光皇帝所謂“奢靡無度”的一條“實證”。
南京後來的實際地位大約相當於陪都，甚至比陪都地位更高，南京當時叫南直隸，連中央獨有的六部中樞機構都另有一套。別說是南京的老皇宮，就是普通的小小行宮，也有駐守的太監宮女等等.
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