乙型肝炎病毒(Hepatitis B vitus, HBV)感染所致的肝臟疾病隨著病情的不斷進展,臨床上分為急性肝炎、慢性肝炎、肝炎後肝硬化和肝細胞癌。
儘管大部分成年人感染HBV後可自愈,但是仍有5~10%的感染者無法清除病毒,導致病毒的持續感染。
瞭解HBV感染後的慢化機制和影響因素,有助於幫助思考在何種情況下我們需要抗病毒,以及如何抗病毒治療?
乙型肝炎慢性化受到病原和宿主兩方面因素影響。
無論哪種因素致使HBV不能從人體內被清除,就會形成慢性化。
病毒因素主要是HBV通過多種途徑達到的免疫逃逸作用及病毒引起的免疫抑制作用等使宿主不能清除病毒。
宿主因素主要是免疫耐受或免疫功能低下,使宿主不能產生有效的抗病毒免疫應答,而使HBV持續存在於肝細胞內並可保持活動性複製狀態。
病毒因素
(1)逃逸免疫監視
普遍認為,HBV誘導宿主免疫應答是清除病毒和造成肝損傷的重要因素。
HBV為了避免宿主的清除和能持續存在於肝細胞內,必須逃避或改變宿主免疫反應。HBV的免疫逃逸作用主要是通過七個方面實現的,包括:
①HBV DNA在逆轉錄過程中整合到宿主細胞DNA中,成為宿主細胞的一種“自身”成分,使免疫系統很難識別到該整合的病毒抗原;
②病毒抗原丟失或者突變,使CTL或者抗病毒中和抗體對HBV及其抗原不能進行有效的識別和應答;
③HBV 的組織泛嗜性和肝臟內CTL細胞密度低會導致部分病毒逃避免疫攻擊;
④HBV感染下調了抗原加工和提呈;
⑤HBV感染改變了MHC及T細胞受體與T細胞結合而影響T細胞效應;
⑥HBV蛋白介導了免疫逃逸過程;
⑦HBV複製過程中發生自身蛋白表達下降或表達缺陷幫助病毒逃逸免疫監視。
由於病毒基因組的遺傳異質性和宿主HLA的遺傳異質性,使得感染結果錯綜複雜,而隱匿其間的慢性化機制更是顯得錯綜複雜。
(2) HBV感染引起的免疫抑制
HBV 感染宿主一般不會引起細胞溶解破壞,而是造成一種選擇性的免疫抑制。這種免疫抑制不是全身性的,而呈現病毒抗原特異性T細胞免疫應答缺陷是慢性HBV感染的主要特徵。
(3)其他可能的病毒因素
病毒感染的量和HBV 的基因型也會影響感染的結果。感染初期激發的免疫強度是決定疾病發展的一個關鍵因素。
宿主因素
機體如果在免疫耐受或者免疫功能低下狀態下被HBV感染,由於機體不能產生有效的免疫應答而發展為持續感染。
現有HBV攜帶者中約有40%~50%是由機體免疫耐受引起的,故認為特異性免疫耐受是HBV持續感染的最重要因素。
(1)免疫功能低下
成年人、兒童及幼兒在感染HBV後,分別有5%、30%和95%的患者成為慢性HBV感染者,這表明宿主免疫系統成熟程度是決定HBV持續感染的重要因素。
宿主處於免疫功能低下狀態時,如先天性免疫缺陷、許多疾病伴發繼發性免疫缺陷病,包括感染、惡性腫瘤、蛋白喪失、淋巴細胞丟失和免疫抑制劑治療等,一旦被HBV感染易發展成持續感染。
(2)免疫耐受
遺傳和獲得性耐受因素可能導致HBV的持續性感染。機體在免疫清除過程中任何一個環節出現問題都有可能導致免疫耐受。
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