中科大揭示人胚胎視網膜與視網膜類器官發育過程染色質動態變化


中科大揭示人胚胎視網膜與視網膜類器官發育過程染色質動態變化

2020年2月8日,中國科學技術大學生命科學與醫學部薛天教授課題組與瞿昆教授課題組合作,首次通過多組學研究(ATAC-seq、RNA-seq和組蛋白修飾測序),系統而全面地揭示了人胚胎視網膜與人視網膜類器官在發育和分化過程中染色質開放和基因表達動態變化的共性和差異,並發現新的轉錄因子參與調控人視網膜發育。

更進一步的是,該團隊通過比較人和小鼠視網膜發育過程的表觀遺傳修飾,發現人胚胎視網膜發育受到特有的雙價組蛋白修飾(H3K4me3和H3K27me3)調控。

中科大揭示人胚胎視網膜與視網膜類器官發育過程染色質動態變化

研究成果以“Chromatin accessibility analysis reveals regulatory dynamics of developing human retina and hiPSC-derived retinal organoids”為題,發表於國際知名雜誌Science Advances 上。謝浩寰、張文、章梅為共同第一作者,薛天、瞿昆、章梅為共同通訊作者。

隨著人多功能幹細胞(hiPSC)技術和體外誘導分化技術的發展,由人多功能幹細胞分化而來的體外人視網膜類器官作為一個良好的研究模型被廣泛應用於模擬人胚胎視網膜發育進程、視網膜疾病生成與相關的藥物研究。

然而,在體人胚胎視網膜和視網膜類器官在發育過程中,各自的染色質開放狀態、動態調控和基因表達變化,及其異同尚不清楚,一方面限制了我們對在體人胚胎視網膜發育調控機制的瞭解,另一方面使得我們無法有效地優化視網膜類器官培養條件,難以獲得高質量視網膜細胞用於視網膜移植修復損傷視覺。

中科大揭示人胚胎視網膜與視網膜類器官發育過程染色質動態變化

圖1 人胚胎視網膜和類器官在發育過程中的比較分析。

研究團隊通過對不同發育階段的人胚胎視網膜和視網膜類器官進行多組學分析,描繪其在發育過程中的染色質可及性圖譜和相關的基因表達水平變化(圖1)。該研究通過染色質開放特徵將人胚胎視網膜和類器官的發育階段相似程度進行匹配,從而分析它們在染色質調控和基因表達特徵上的共性與差異。實驗結果揭示了人胚胎視網膜和類器官有著類似的重大發育轉換階段,並與染色質開放變動精準對應。


中科大揭示人胚胎視網膜與視網膜類器官發育過程染色質動態變化

進一步地,研究者重構了人胚胎視網膜和類器官發育過程的轉錄因子調控網絡,發現了新的參與人視網膜發育過程的轉錄因子-NFIB和THRA,並利用視網膜類器官進行了相應的功能驗證。系統而全面地建立了“人視網膜分子機制發現–視網膜類器官基因操作驗證”的閉環研究體系,解決了當前難以直接在人視網膜上進行基因操作和功能驗證的難題。

該研究工作在表觀遺傳層面綜合分析人視網膜發育過程中染色質特徵,極大擴展了人們對胚胎視網膜發育過程的理解,為未來人胚胎視網膜發育研究和疾病形成提供一份寶貴的數據。



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