本文導讀：

1、克力芝對武漢冠狀病毒有效的可能性很低

2、瑞德西韋更可能有效，但現有數據不足以說明其確實有效

3、這兩個藥物值得去做臨床驗證，但仍需斟酌如何取捨、設計實驗，現階段且不能過度解讀有效性

最近有兩個藥由於對武漢冠狀病毒可能有效而大出風頭，基本是先後一夜網紅的架勢。這兩個藥一個是用於治療艾滋病的抗HIV病毒老藥克力芝，另一個是作為抗伊博拉病毒藥物研發但尚未批准上市的瑞德西韋。由於藥物研發過程中經歷步驟非常多（需克服的困難也很多），指望短期內另起爐灶做一個全新的針對武漢冠狀病毒的藥物可能性不大。在現成藥物裡找找對冠狀病毒有效的藥，確實是目前最可行的“尋藥”策略。但老藥新用並不容易，也需要很多實驗驗證。現在用這些藥來治療冠狀病毒的感染者，是作為“同情性質的藥物”使用，屬於權宜之計，不能誇大有效性。下面我就分別解讀一下這兩個藥物。

克力芝有效的可能性不大

抗艾滋病藥克力芝現在絕對是武漢冠狀病毒藥物裡的排頭兵，這名氣不少是由於一位醫生接受採訪時說感染病毒後吃了克力芝，第二天燒就退了。我對所有站在第一線對抗疫情的醫務人員都非常尊敬。但這位醫生關於克力芝的有效性描述，我不得不表示異議，因為這種描述誤導性實在太大。來做個類比，哪天我感冒發燒了，晚上吃了個蘋果，第二天燒退了，能說明蘋果治好了我的感冒嗎？藥物的有效性不能只看個例，要通過嚴謹的對比驗證，這也是我們為什麼總是強調

實際上已有的研究數據顯示克力芝很難對武漢冠狀病毒有效。現在大家覺得克力芝值得一試，最重要的證據是2004年時香港的研究組在學術期刊《Thorax》上發表的一篇SARS治療論文。這篇論文主要包括兩部分內容，一是研究了克力芝的兩個有效成分（lopinavir和ritonavir）在體外細胞實驗裡對SARS病毒的殺傷作用，二是分析了使用克力芝治療的病人與以前沒用克力芝的病人預後對比。近期，Xushun Gao等通過分子模擬的方法，評價了這兩個組分對武漢冠狀病毒的活性，但作為藥物人員知道，僅有分子模擬的數據是不可靠的！（編者註釋）

從臨床試驗部分看，使用了克力芝的病人預後確實比之前沒有使用的人好。但我們要注意，這兩組病人不是隨機分配出來的。沒使用克力芝的是醫院以前的病人數據，而克力芝是在後來入院的人身上使用，不同的治療時期可能代表了以前醫護經驗不足，療效整體比較差，比較起來是有困難的。這兩組人在男女比例，部分臨床指標上也不一致的，可以說並不是很好的對比。另外使用克力芝的組才41人，而沒有用的是111人，人數本身也有限。可以說由於這個臨床試驗本身的設計限制，用來做藥效的評估我們需要謹慎。

那為什麼說克力芝有效可能性不大？因為我們可以看看這篇SARS論文的第一部分，體外細胞的實驗。這裡面作者做出來的結果是克力芝兩個成分，lopinavir的體外SARS病毒殺傷EC50（消滅一半病毒需要的量）是4微克每毫升，ritonavir的EC50是50微克每毫升。顯然消滅病毒主要得靠lopinavir，這部分問題不大，實際上克力芝裡的ritonavir作用是減緩lopinavir的代謝速率，保證lopinavir在體內存留時間長一些。接著作者說根據克力芝的人體藥物代謝數據，服藥後血清裡的lopinavir濃度峰值可以到9.6微克每毫升，覆蓋體外細胞實驗裡殺傷SARS病毒的濃度。這個說法就大錯特錯了。為什麼？因為lopinavir是一個和血清蛋白結合很高的藥物（98%－99%會被血清蛋白粘上拉走的，這部分藥是不起作用的），

克力芝對SARS病毒的體外細胞殺傷效果在不同的研究組裡基本一致，都需要較高的濃度。最近在《自然－通訊》上的一篇論文也得到了和香港研究組接近的lopinavir體外SARS病毒殺傷數據，但在動物病毒感染模型裡lopinavir就沒有任何效果。原因就是一旦換到體內實驗，lopinavir有效濃度遠遠達不到殺傷SARS病毒需要的量。

lopinavir體外實驗裡對艾滋病病毒的EC50在1納摩（摩爾是分子數量的單位，比較不同化學分子的病毒殺傷力須比較分子數量）以下，SARS病毒在6微摩左右，殺傷前者的效率是後者的10000倍。由於武漢冠狀病毒與SARS的相似性遠大於艾滋病病毒，即可推測lopinavir以及克力芝對當下疫情有效的可能性極低。這些數據都是公開可查的，關於體外細胞藥物殺傷效果和體內藥物代謝濃度的比較也是藥物開發最基本的考量內容。很遺憾，在被問到克力芝用於武漢冠狀病毒治療時，相關部門回答是這藥我們有，會給病人用，好像只要有藥給人吃就大功告成，卻不多想想用藥是否正確，個人認為這樣的行為值得商榷。

瑞德西韋更樂觀但仍有疑慮

另外一個火起來的藥是瑞德西韋（remdesivir）。這是一個現在在二期臨床試驗階段的藥。從對SARS或MERS一類的冠狀病毒的殺傷力看，瑞德西韋是要超過克力芝的，體外細胞實驗EC50在70納摩左右，比lopinavir高了100倍。在前述的《自然－通訊》文章裡，瑞德西韋也確實在小鼠模型裡表現出了清除SARS病毒的效果。

說瑞德西韋比克力芝更有可能對武漢冠狀病毒有效是有道理的。但我們看一個藥物的有效性要看全部數據，不能只看一部分。

從原理上來說，瑞德西韋是核酸類似物，作用是對於核酸類病毒（包括冠狀病毒）複製時起干擾作用。這些病毒本來是要用核酸自我複製，瑞德西韋可以混進去雀佔鳩巢，把病毒的複製計劃給打亂。由於這個作用機理對核酸類病毒有一定普適性，所以瑞德西韋對很多核酸病毒在體外細胞實驗裡的殺傷力都不錯。在動物實驗裡，瑞德西韋也有成功清除冠狀病毒的結果。但良好的體外細胞實驗和成功的動物實驗結果並不代表確實對人體疾病有效。瑞德西韋之前是作為對抗伊博拉病毒而研發的。伊博拉病毒也是核酸病毒，瑞德西韋對伊博拉病毒的體外細胞實驗和動物模型都有作用，可在二期臨床試驗裡卻失敗了，沒有表現出有效性。所以我們不能把瑞德西韋看作是板上釘釘的買賣。

《新英格蘭醫學雜誌》剛發表了美國第一例武漢冠狀病毒的治癒過程，在那個案例中是使用了瑞德西韋的。由於這個報道瑞德西韋一夜走紅，可是就像瑞德西韋在伊博拉病毒裡被寄予厚望但最後卻失敗一樣，即便有個別案例，

從醫藥研發角度來說，當使用藥物的人數非常少的時候，特別是這種個別案例報道，我們不僅要看病人症狀是否取得緩解，更關鍵的是要看藥物的機理是否有表現。瑞德西韋的原理是什麼？我們之前描述過，是干擾病毒複製。那麼，如果瑞德西韋確實起了作用，理論上來說，我們應該可以看到病人體內的病毒數量由於用藥減少。《新英格蘭醫學雜誌》的文章上有冠狀病毒測量的結果，住院第1天（發病第4天）的病毒量最高，此後逐漸降低，還沒有使用瑞德西韋的住院第3天（發病第7天）比入院當天已經下降不少（參見下圖）。從瑞德西韋的藥理角度看，很遺憾在這個病例裡我們沒有觀察到瑞德西韋直接降低病毒量的證據。所以在詮釋這個案例報道時，我們對於瑞德西韋的有效性描述一定要謹慎。

來源：改編自 新英格蘭醫學雜誌 First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States表格2

一文成名後，瑞德西韋在武漢冠狀病毒患者裡做三期臨床的項目也迅速上馬。引入瑞德西韋做臨床試驗非常必要，因為在潛在冠狀病毒藥物裡，瑞德西韋確實是整體數據最好的一個，另外由於之前做過其它病的二期臨床試驗，人體安全性有一定保證，合成生產角度看也屬於是短期內可以擴大生產的藥物。但引進來做臨床試驗和最終完成一個能驗證藥物有效性的臨床試驗是兩回事。瑞德西韋的臨床試驗招募人數是270人。從現下疫情來看，表現出嚴重症狀的只是小部分病人（20%），大部分人用維持治療也能恢復，這種情況下總人數270人能否在統計學上區分藥物療效，個人覺得是值得斟酌的。還是那句話，如果對瑞德西韋樂觀，目前也只能是謹慎樂觀。

藥物研發非一日之功，多作驗證，慎言有效

從理想的藥物研發流程看，克力芝和瑞德西韋對武漢冠狀病毒的效用還缺乏很多驗證，比如細胞模型與動物模型的驗證（武漢冠狀病毒的細胞、動物模型現在還欠缺）、針對冠狀病毒的臨床劑量研究等。平心而論，這兩個藥只能算是有足夠的科學依據支持進一步研究（個人認為把克力芝放在裡面都有點勉強）。但面對現在的疫情，我們沒法一步步走，跳過幾步直接做對照三期臨床看是否有效，有風險，卻是符合實情的選擇。武漢冠狀病毒沒有針對性藥物，對於病情嚴重的患者，這兩個藥拿來試試也合情合理。但我們在評述這兩個藥物的潛在效用時，不能誇大，否則容易誤導醫務人員與患者，反而造成損害。

實際上這兩個藥的生產商在描述用於冠狀病毒治療時都明確說了是基於“同情使用”（compassionate use），不確認有效，體現了藥物研發必需的專業性與謹慎性。研發任何一個真正有效的藥物都不是一朝一夕的事，做醫藥的人，與其憧憬突然撞上藥到病除的“神藥”，不如多思考如何紮紮實實通過試驗來驗證藥物的實效。

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