11月22日，Zymeworks在ESMO-Asia 2019会议上，公布了其在研药物ZW25的1期临床数据，ZM25是Zymeworks公司基于其Azymetri平台开发的一款HER2双特异性抗体 。该临床数据显示，针对胆管癌、结直肠癌和胃食管腺癌等多个实体瘤中的综合疾病控制率达到70.2%。
并且于2018年11月，百济神州以4000万美金的授权里程碑以及至3.9亿美金的总里程碑付款，获得了ZW25和另一款在研药物ZW49在亚洲（除日本外）、澳大利亚和新西兰的独家开发和商业化权利。
ZW25的1期临床数据
ZW25是Zymeworks的主要产品候选产品，目前正在美国和加拿大进行临床试验评估。ZW25是一种双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，从而阻断双重HER2信号，增强结合和去除细胞表面的HER2蛋白以及有效的抗体效应子功能。
此项ZW25的1期临床入组病人69例，包括11例胆管癌、14例结直肠癌、28例胃食管腺癌和16例表达HER2的癌症（子宫内膜癌，卵巢癌，胰腺癌和唾液腺癌）。其中有41名患者之前接受过靶向HER2的治疗方式，患有胆管癌（BTC）、结直肠癌（CRC）和胃食管腺癌（GEA）的患者接受前期治疗的中位值分别为4.5、5.5和3。
在接受ZW25的每周10mg/kg或每两周20mg/kg初始剂量情况下，在数据截止时，69例患者中有57例的反应可评估。在最终可评估的57个病例中有25个（43.9%）得到部分响应和15个（26.3%）病例疾病稳定，这意味着疾病控制率达到了70.2%，并且18名患者经历了至6个月以上的疾病控制。
▲可评估患者的反应（ 图片来源：zymeworks）
其中在9例可评估的胆道癌中疾病控制率（DCR）为78%，客观响应率（ORR）为67％；可评估的13例结直肠癌中的ORR为46%；可评估的23例胃食管腺癌中的ORR为39%。此外，在其他类型的肿瘤中均观察到已确认的反应，包括胰腺癌患者的靶病变减少100%。中位无进展生存期为5.5个月，且仍在持续评估中。
在所有患者中，ZW25耐受性良好。所有的治疗相关不良事件均为1级和2级，常见的为：腹泻（43%）、输液相关反应（26%）和恶心（13%）。
根据先前Zymeworks公司的公开资料，ZW25的临床1期试验分为三部分：
- 第一部分为剂量递增阶段，推荐的单剂量确定为每两周一次20mg/kg或每周10mg/kg。
- 第二部分为队列扩展阶段，正在招募更多类型的癌症患者，以进一步评估ZW25在不同环境中针对多种癌症类型的单一药剂耐受性和抗肿瘤活性。
- 第三部分为联合阶段，正在进行中，评估ZW25与HER2表达水平高低不同的胃食道和乳腺癌患者中的选定化疗剂的组合。
其中值得注意的一点是，此次的临床试验中不包含乳腺癌，据悉是由于乳腺癌中的爬升剂量有所区别。
复宏汉霖HER2+乳腺癌生物类似药
与此同时，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授于22日在ESMO-Asia 2019会议乳腺癌专场中对HLX02的国际多中心大规模3期临床研究结果做了口头报告。该研究结果显示，达到了与原研药曲妥珠单抗（赫赛汀）相似的总缓解率，为71.0%。
▲徐兵河教授（ 图片来源：henlius）
HLX02是由复宏汉霖研发的一款全人源化的抗HER2抗体，是首个在中国开发，并在中国、波兰、乌克兰及菲律宾等国开展国际多中心3期临床的曲妥珠单抗生物类似药，正在开发用于乳腺癌及转移性胃癌的治疗。
该研究从中国，菲律宾，波兰和乌克兰的89个中心招募了649名患有HER2 +复发性或先前未治疗的转移性乳腺癌的妇女，并在第1天将患者随机分配至HLX02或欧盟来源的曲妥珠单抗（EU-TZB）两个治疗组，该研究长达12个月。
研究结果显示，两组治疗组在24周时的总体缓解率相似，HLX02在为71.0％，EU-TZB为71.4％。HLX02和EU-TZB的所有次要终点，包括第6、12和18周的总体缓解率、临床获益率、疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期以及第24周的总体生存期均相似。 其中，HLX02组的疾病控制率为83.0％，原研曲妥珠单抗组的疾病控制率为84.3％。HLX02的中位无进展生存期为11.7个月，而原研曲妥珠单抗为9.69个月。
每个治疗组中有98.8％的患者报告了至少一种不良事件或治疗紧急不良事件，并且在两个治疗组中报告了相似数量的不良事件。
HLX02和参考曲妥珠单抗之间的安全性或免疫原性没有统计学上的差异。
徐兵河教授表示：“HLX02与参考曲妥珠单抗同等安全有效，并已根据合理的科学原则由欧洲药品管理局（EMA）等监管机构严格评估。HLX02具有明显的潜力来减少对HER2 +癌症治疗的支出。”
百济神州的合作伙伴Zymeworks
Zymeworks是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发下一代多功能生物治疗药物。该公司的治疗平台套件及其完全集成的药物开发引擎可实现高度差异化的候选产品。
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该公司的专有平台：Azymetric™，ZymeLink™和EFECT™可以容易地相互结合并与现有方法结合使用，而不会损害可制造性。其平台开发下一代生物疗法能够为患者带来卓越的治疗效果。
▲ Zymeworks的研发管线（图片来源：zymeworks）
除了百济神州，Zymeworks通过与默克，礼来公司，Celgene，GSK，第一三共，强生，LEO Pharma和Iconic Therapeutics八家公司多种战略合作伙伴关系，进一步推进其候选治疗药物的深层次开发，并扩大Azymetric™，ZymeLink™和EFECT™平台在生物疗法的效用。
结语
自1950年以来，欧美已经推出140款乳腺癌治疗药物，然而HER2的相关疗法药物无疑最成功的治疗药物。HER2是目前抗体药物中最为经典的靶点之一，目前已有罗氏的三个药物获得批准，年销售超过120亿美金。
除了此次Zymeworks的ZW25和复宏汉霖的HLX02的临床数据，还有一三共新型HER2 ADC药物DS-8201的积极数据，以及Macrogenics的改良型HER2抗体Margetuxumab的信息释放，都在表明传统HER2抗体药物再一次成为研发热点。
1.https://www.zymeworks.com/
2.https://ir.zymeworks.com/Cache/1001256904.PDF?O=PDF&T=&Y=&D=&FID=1001256904&iid=5148240
3.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-11/esfm-bfh112219.php
4.https://mp.weixin.qq.com/s/Xzdrm_rsSmHyB68S4VxZnQ
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