今日，Madrigal Pharmaceuticals宣布了一项2期临床试验的36周积极成果，该研究评估了在研新药MGL-3196在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中的效果。这项研究于去年12月抵达了第12周的主要终点，即经MRI-PDFF（磁共振成像评估的质子密度脂肪分数）评估的肝脏脂肪相对减少。
概要
· Madrigal制药在一款NASH新药上获得积极的2期临床结果；
· 随着MGL-3196到达其研究的主要终点，并且在肝活检终点结果显示出有统计学意义的改善，其股价今天获得高达144%的涨幅；
· 在国外NASH领域有许多竞争对手，这意味着即使MGL-3196最终获得批准，也无法保证其最终能获得巨大市场份额；
· 有能力进入第三阶段的研究，意味着Madrigal需要尽快筹集更多资金以用于该阶段的临床试验；
· 未来几年，NASH市场预计将达到200亿至300亿美元之间，能为许多玩家提供不错的市场空间。
NASH是一种在美国和全世界都很常见的肝病，是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。NASH可导致晚期肝脏纤维化、肝硬化、肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。在过去20年里，NASH的前驱疾病——非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率已翻倍，现已成为西方国家最为常见的肝脏疾病。导致NASH的主要危险因素包括肥胖、2型糖尿病及血脂异常与代谢综合征。
随着对NAFLD/NASH发病机制研究的不断深入，胰岛素抵抗、脂肪毒性、氧化应激、免疫或细胞因子或线粒体功能改变，以及细胞凋亡等致病途径共同参与了NASH的发生和发展。因此，针对这些发病机制的靶向干预是当前研究的热点，目前这些治疗靶点的探索分别处在不同研究阶段，但是多数研究仅仅是围绕单一靶点干预展开的，而针对NASH发病机制不同靶点的多种药物联合干预是将来研究的方向，治疗靶点需要兼顾防治肝脂肪变、炎症、肝细胞损伤及纤维化。
MGL-3196就是这样一款充满潜力的药物。它是一种first-in-class的每日一次口服、靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）β-选择性激动剂。甲状腺激素通过激活其β受体，在控制脂质代谢中发挥核心作用，影响人体的多个健康参数，从胆固醇和甘油三酯水平到肝脏中脂肪的病理累积。但很多已有化合物对THR-β的选择性不足，加之化学相关毒性和不理想的体内分布，阻碍了它们在心脏代谢和肝脏疾病中的应用。而MGL-3196被认为可以克服这些挑战，提供THR-β激动剂的全部治疗潜力。
这项公布的2期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，共纳入了125例经肝活检证实的NASH成人患者。这些患者按2：1的比例随机接受MGL-3196或安慰剂治疗。在此次公布的结果中，该研究抵达了在第36周时的多个终点，包括关键次要终点、NASH的减少和消退。具体结果为：
图片来源：Madrigal Pharmaceuticals官方网站
与安慰剂相比，使用MGL-3196治疗的患者中有更多人在活检时实现NAS（NAFLD活性评分）降低2点；
与安慰剂相比，使用MGL-3196治疗的患者中有更多人在活检时实现NASH消退；
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使用MGL-3196治疗且在第12周实现MRI-PDFF评估≥30％脂肪减少的患者，在第36周表现出显著的NASH组织学缓解，包括39%的NASH消退。
此外，MGL-3196的耐受性良好，在试验中出现的不良事件（AEs）多为轻度和少量中度。
资料来源：药明康德、Seeking Alpha
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