此次新冠病毒肺炎疫情，讓人沒有想到是使一個老藥氯喹 意外走紅。紅了是非多，現在，又有人開始爭論它是植物藥還是化學藥。
其實，許多藥物都是從植物的療效中受到啟發，然後化學合成得到昇華。沒有植物作用的啟發，人類對某些疾病的治療不知道還要探索多少年；而沒有化學合成，不可能提高療效、降低副作用並普及大眾。
那我還是先從氯喹說起。
傳聞1630年，秘魯總督夫人突然患上一種原因不明的發熱性疾病，無藥可醫。萬般無奈之下，用當地印加人提供的一種樹皮粉治療，沒想到神奇治癒了，這個神奇樹皮就是金雞納樹皮。後人推測，總督夫人患的就是瘧疾，而金雞納也被當地人稱為“生命之樹”。
1630年是明崇禎三年。而63年後，大清朝的康熙皇帝也得了瘧疾。皇上在宮中病得一會冷一會熱，太醫院哪敢絲毫怠慢，無奈的是，太醫窮盡各種辦法但無濟於事，而民間高手獻的各種秘方也沒有一個管用的。
碰巧，那時來了2個法國傳教士，隨身帶了金雞納粉，獻給皇帝后，先在其他瘧疾病病人身上試用，果然一劑見效。康熙皇帝這才敢服用，很快藥到病除。
1820年，瑞典科學家從金雞納樹皮治療瘧疾中得到啟發，經反覆實驗，從樹皮中提取出了一種有效成分，起名“奎寧”。秘魯語中奎寧就是樹皮的意思。
但那些年瘧疾流行，病人很多，從樹皮中提取的奎寧，樹受不了人也受不了，提取的量只有皇親國戚、王公貴族才有資格享用，平民百姓想都別想，根本不能推廣。
1934年，德國科學家根據奎寧的有效成分“喹啉”人工合成了一種化學藥品，取名氯喹，並大量生產。氯喹比奎寧的療效更好，副作用更小，關鍵是生產量大，能夠普及大眾。
1944年，科學家又在氯喹的基礎上合成了更新的抗瘧藥——羥氯喹。羥氯喹跟氯喹的區別在於用羥乙基替代了氯喹中的一個乙基，正是因為這一小小的不同，使羥氯喹在人體胃腸道吸收更快，體內分佈更廣。更為關鍵的是，療效不但不減，副作用有所減少。
特別提醒：
羥氯喹也可引起心肌病，一些病例報告了死亡。羥氯喹也可發生視網膜色素沉著變化和視野缺損，早期停用後這些病變是可逆的。如果進一步發展，即使停用後仍有加重的危險。
不過，羥氯喹治療瘧疾也只是“風光”了20年。到上世紀60年代，一部分惡性瘧疾的瘧原蟲逐漸對其產生了抗藥性，惡性瘧疾在東南亞嚴重擴散。1964年，越南政府向中國請求幫助。於是，就有了現在國人家喻戶曉的屠呦呦的青蒿素。
此後，羥氯喹的抗瘧疾作用逐漸被青蒿素等藥物取代。不過，後來研究發現，羥氯喹還有抗炎和抗免疫作用，這些功能又使其煥發了“二次青春”，用於治療系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎等自身免疫性疾病並一直沿用至今。
巧合的是，取代羥氯喹的青蒿素，其發現過程和氯喹差不多，從植物青蒿的作用中得到啟發，研究其有效成分，然後化學合成、大量生產而普及推廣。
目前的青蒿素也是化學合成藥。其實，還有許多神奇藥物的發現、發明，經歷的也是這個過程。
溫馨提示：
青蒿素的主要衍生物包括蒿甲醚 、蒿乙醚 、青蒿琥酯 、二氫青蒿素 等。以往的報道中，青蒿素類藥物主要以治療瘧疾為主，隨著研究的不斷深入，發現青蒿素類化合物還有許多的作用，如抗炎、抗孕、治療艾滋病和腫瘤等。
01
嗎啡
人類早就發現，罌粟果有止咳、鎮痛、止瀉等功效，阿片（鴉片）是罌粟果的粗提取物。
鴉片中含有二十多種生物鹼。1806年，德國科學家研究發現其主要成分是嗎啡，現在的藥用嗎啡是化學合成藥，在嗎啡的基礎上又合成了其他化學品，因“毒性”太大被列為毒品。我這裡也不再科普。
如果沒有嗎啡類製品，給人開刀是一件根本無法想象的事情。可以這樣說，沒有嗎啡，就沒有外科學的發展。
特別提醒：
咳喘寧片、哮喘丸、克咳片、枇杷止咳膠囊、咳喘舒片、消咳顆粒、止咳膠囊、定喘止嗽丸、人參保肺丸、咳痰合劑、固腸止瀉丸、小兒止瀉片中含有罌粟殼。
02
二甲雙胍
歐洲有一種牧草叫山羊豆，也叫法國紫丁香，最初用於哺乳動物的催乳以及瘟疫流行期間發汗治療。
20世紀初，法國科學家發現，山羊吃了這種牧草後雖然產奶量會增高，但會發生嚴重低血糖，甚至死亡。受此啟發，1918年科學家從山羊豆中提取出山羊豆鹼，主要成分是胍類物質，經研究發現能夠治療糖尿病，這就是二甲雙胍最早的雛形。
1922年，愛爾蘭化學家首次人工合成了二甲雙胍。其後，許多胍類衍生物相繼被化學合成，包括苯乙雙胍、丁雙胍等。但生不逢時，那時胰島素剛剛使用，被寵愛有加，雙胍類藥物就被冷落在一邊。
1957年，隨著二甲雙胍首次在臨床上使用，人類與糖尿病抗爭的歷史翻開了嶄新的一頁。到了六十年代，這個藥物被批准用於治療糖尿病。
可好景不長，1978年，因為苯乙雙胍導致糖尿病人乳酸酸中毒而被美國踢出市場，此事件曾一度影響二甲雙胍的使用。不過，後來研究發現，二甲雙胍很少發生乳酸酸中毒，於是，1995年，經重新評估後，二甲雙胍在美國批准上市。
1998年，英國前瞻性糖尿病研究肯定了二甲雙胍能夠降低2型糖尿病的併發症及死亡率。此後的大量研究也證實了二甲雙胍的作用價值。
現在，二甲雙胍已成為各國指南推薦的、2型糖尿病治療的基礎用藥——只有沒有二甲雙胍的禁忌症，2型糖尿病都要首選二甲雙胍治療，在二甲雙胍的基礎上再選擇其他降糖藥。
03
紫杉醇
1960年，美國國家癌症研究中心開始從動植物的天然提取物中篩選抗癌藥物。為此，國家癌症中心還專門跟美國農業部達成了合作協議，由農業部負責提供植物樣本用於抗癌藥物的篩選。
當研究人員篩查到太平洋紫杉樣本之後，初步發現樹皮中的粗提取物對口腔癌細胞有一定的殺傷作用，這似乎意味著紫杉樹皮中含有某種抗癌物質。
1966年9月，科研人員經過反覆嘗試後，終於從中提純到了一種編號為K172的物質，具有很好的抗癌活性。因為當時還沒有搞清楚這種物質的具體化學結構，所以命名為紫杉醇。
不過，研究人員從12公斤紫杉樹皮中只提純到了0.5克的紫杉醇，收率太低了。這麼珍貴的物種中只提取到那麼可憐一點物質，還怎麼去推廣普及呢？
由於紫杉醇的結構還沒有搞清楚，並且它的提純產率又如此的低，所以，有關紫杉醇的研究就暫時被擱置。
1971年，當初的研究者用X射線衍射和核磁共振分析，確定了紫杉醇的化學結構，此後，針對紫杉醇的研究又開始慢慢啟動。
1984年，紫杉醇的I期臨床試驗開展。次年，II期臨床也開始啟動了。1988年，美國國家癌症中心首次公佈了II期臨床研究結果，紫杉醇對黑色素瘤的療效非常顯著，而且對複發性卵巢癌的有效率達到了30%。
這在當時簡直是爆炸性新聞，因為那個時候，對於復發的卵巢癌還沒有什麼有效藥物，紫杉醇一躍成為明星藥物。
不過，按照國家癌症中心的一名官員推算，要想用紫杉醇治療全美國的黑色素瘤和卵巢癌患者，那麼每年需要砍伐36萬棵紫杉樹才行。
太平洋紫杉，又叫短葉紅豆杉，距今已經有250萬年的歷史了，因此又被稱作是植物王國的“活化石”，其珍貴程度可想而知。一年砍伐36萬棵，那紫杉樹還不跟穿山甲一樣要進入滅種節奏了。是救樹還是救人，就成為了當時美國社會各界熱議的話題。研究也難以繼續進行。
這種膠著狀態，隨著紫杉醇的合成才最終得以解決。
90年代初期，已經有很多研究小組採用不同的路徑合成了紫杉醇，但這些方法動輒要幾十步、過程複雜且反應條件苛刻，而且合成所需的試劑非常昂貴，合成的總體收率也非常低，並不適合於工業化生產。
真正讓紫杉醇化學合成進入工業化生產的方法是半合成途徑。
1981年，法國科學家從英國紫杉的葉子中而不是樹皮中分離得到了一種物質叫做10-DAB，它跟紫杉醇的結構非常相似，只是缺少一些側鏈基團。10-DAB在英國紫杉葉片中的含量比較高，而且從葉子中提取不會對紫杉樹造成大的影響。
1991年，百時美施貴寶公司以10-DAB為基礎合成了紫杉醇。1992年12月29日，FDA批准紫杉醇注射液，商品名為泰素，用於治療晚期卵巢癌。之後，紫杉醇又被批准用於治療乳腺癌、非小細胞肺癌、卡波氏肉瘤等癌症。
後來，法國賽諾菲公司生產的抗癌藥多西他賽，也是紫杉醇類藥物。1996年，多西他賽獲得美國FDA的上市批准用於治療晚期乳腺癌，後來又被批准用於治療非小細胞肺癌、前列腺癌、胃腺癌等。
紫杉醇類藥物此後正式成為商品藥物大規模進入市場，普通老百姓也能有機會使用。
從紫杉醇的發明歷程來看必須向美國人致敬，他們不會因為發現了某一種藥用成分，就不顧一切的對含有這個成分的物種濫殺濫伐。
04
卡格列淨、達格列淨、恩格列淨
現在最火的降糖藥莫過於列淨類降糖藥卡格列淨、達格列淨和恩格列淨。這類降糖藥已經成為糖尿病合併心血管疾病、慢性腎臟病、心血管高危因素以及肥胖的首選用藥。
1835年，法國化學家首次從蘋果樹皮中分離了一種物質叫根皮苷。僅僅因為根皮苷有類似於奎寧的苦味，就有人推測根皮苷興許也有退熱的特性，於是，根皮苷就被用來治療瘧疾和感染性疾病。由此可見，當時的西方醫學也非常落後和原始。
又過了半個世紀，德國醫生觀察到，給狗注射根皮苷可以引起糖尿症狀。
由於那時人們對糖尿病的認知還停留在糖尿症狀上，甚至認為糖尿病是一種腎臟疾病。而根皮苷也自然成為了誘發動物“糖尿病”的工具——長期注射根皮苷可以讓狗產生糖尿、多尿、體重減輕等類似於糖尿病病人的症狀。
一百年後，1930年代，美國生理學家靜脈注射根皮苷，用於測量人腎小球濾過率和腎血流量。
當時體外試驗證實，根皮苷可以抑制葡萄糖進入細胞內，一位美國醫生還曾在70年代嘗試給癌症患者靜脈注射根皮苷，希望藉助根皮苷阻斷腫瘤細胞攝取葡萄糖，餓死腫瘤。
而根皮苷真正走入降糖藥研究領域則要到80年代前後。1980年代，科學家們研究發現，腎臟的腎小球可以濾過葡萄糖，但是又被近端腎小管回吸收，負責回吸收的轉運體叫鈉-葡萄糖共轉運蛋白（SGLT），而根皮苷恰好作用於SGLT抑制其作用。
1987年，耶魯大學的研究人員用大鼠實驗證實，根皮苷抑制SGLT後，葡萄糖不能回吸收，大量的葡萄糖從尿液中排出，可以使血糖水平降低，但不會發生低血糖情況。這意味著，根皮苷理論上是可以用來降糖的。
到了90年代，隨著人們對SGLT功能認識的不斷深入，科學家們發現根皮苷並不能應用於糖尿病的臨床治療。
原來，在人的腎臟中主要分佈著兩種SGLT，一種是SGLT2，負責腎臟對葡萄糖重吸收的約90%；另一種是SGLT1，負責腎臟重吸收的約10%。
根皮苷不僅能抑制SGLT2，還能抑制SGLT1。而SGLT1除了分佈在腎臟外，還分佈在小腸中。如果不加選擇的抑制了腸道中的SGLT1，會引起脫水和腹瀉。
此外，根皮苷還很容易被小腸中的酶降解成根皮素而失效，這意味著根皮苷只能通過靜脈注射給藥而不能口服。根皮苷的這些短板影響了其臨床開發應用。
90年代末，日本田邊製藥的研究團隊在根皮苷的基礎上，合成了一種代號為T-1095的化合物，動物實驗表明，T-1095可以明顯降低血糖水平，而且對SGLT2有比較高的選擇性。
21世紀伊始，美國雅培的科學家首次合成了根皮苷的C-糖苷類似物，此後，越來越多的C-糖苷類似物被合成出來，就是後來的達格列淨、卡格列淨和恩格列淨。
達格列淨先後在2012年、2014年獲得歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品與藥物管理局（FDA）批准上市，卡格列淨在2013年獲得FDA批准上市，恩格列淨在2014年同時獲得EMA和FDA批准上市。目前，列淨類降糖藥已成為治療2型糖尿病的主力用藥。
從蘋果樹皮中提取的根皮苷被盲目地用於瘧疾治療，到歪打正著地用於治療糖尿病，那些不知名的蘋果樹悄悄改變了2型糖尿病的治療歷程。
其實，還有許多藥也是如此，我就不在這裡一一列舉。
無論是羥氯喹、青蒿素、嗎啡，還是二甲雙胍、紫杉醇、列淨類降糖藥，這些藥物哪個不是出身草根，而經千錘百煉後成為殿堂級神藥。
經常有人說，穿山甲能治病。那麼，穿山甲到底能不能治病？能治療什麼疾病？是整個穿山甲起作用，還是穿山甲中某個成分起作用？這個成分是如何發揮作用的？有沒有替代品？能不能不用殺死穿山甲而人工合成？
這些問題這麼多年了從來就沒人思考過和研究過。
而且，就算能治病，那也不能對穿山甲滅種啊！
所以，最終遭到了穿山甲的報復。
古人說，擇其善者而從之，其不善者而改之，翻譯成現代語言就是取其精華，去其糟粕。從這些藥的發明歷程來看，正是應了這句話。植物含有有效成分，但未必能成為良藥。如果只是停留在原始的提取階段，既無法保證療效，也無法避免副作用，關鍵是可能難以工業化生產而普惠大眾。
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