2019年，因安进等公司公布了令人振奋的I期临床数据，业界对KRAS抑制剂 重新燃起希望。2020开年仅一周，默沙东宣布以25亿美元高价加码靶向KRAS的药物研发，进一步表明了制药公司对KRAS这一靶点可成药的期待。
癌蛋白KRAS的突变发生于约25%的癌症病例中，且与极差的疾病预后有关。先前很多年，科学家们曾认为，该蛋白可能是一种“无成药性”的靶点，这部分是因为，它们光滑的表面没有明显的口袋（pocket，结合位点）供药物靶向。
不过，大约在10多年前，癌症生物学家们发现，KRAS实际上比想象得更具靶向性。之后，靶向KARS的药物研发取得了突破性进展，其中以KRAS-G12C抑制剂（如AMG510、MRTX849、JNJ‑74699157）最为突出。
图片展示了KRAS突变的肺癌细胞（来源：NIH）
G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸（glycine）突变为半胱氨酸（cysteine）。该突变存在于约13%的肺腺癌中，3%的结直肠癌中以及2%的其它实体瘤中。尽管已有一些KRAS-G12C抑制剂进入I期临床研究，且显示出了治疗肺癌的潜力，但不可忽视的是，这类药物的疗效有限：接受治疗的患者肿瘤不能完全缩小，且KRAS-G12C抑制剂只对一部分患者有效。
补充资料：首个人体试验的早期结果显示，用KRAS-G12C抑制剂AMG510治疗晚期肺癌患者6周后，4例患者中有2例肿瘤部分缩小（分别缩小了34%和67%）。
1月8日，最新发表在Nature杂志上的一项研究中[1]，来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Piro Lito博士团队揭示了为何KRAS-G12C抑制剂只能发挥有限的疗效，且发现了一种克服这类治疗局限性的联合疗法。
补充资料：2016年，Lito博士曾在Scienc杂志发表重要论文，揭示KRAS G12C抑制剂使KRAS G12C灭活的作用机制[2]。
具体来说，Lito博士及其同事发现，用KRAS-G12C抑制剂处理在培养皿中生长的癌细胞会导致细胞产生新的KRAS G12C蛋白。这些新合成的蛋白中，一些对KRAS-G12C抑制剂不敏感，这就使得某些癌细胞逃避了这类药物的攻击。相比之下，也有一些新合成的KRAS G12C蛋白依然对KRAS-G12C抑制剂敏感，相应的癌细胞就能够得到控制。
构象特异性KRAS-G12C抑制剂治疗后导致了差异化的单细胞命运（图片来源：Nature）
科学家们称，这些发现是借助一种被称为单细胞RNA测序的技术获得的，该技术可让研究人员同时测量数以千计单个细胞对药物的反应，使他们确定一些细胞仍能受到药物抑制，另一些细胞则快速“适应”了治疗。
新合成的KRAS(G12C)逃脱了药物的捕获（图片来源：Nature）
进一步的研究显示，其中一些新合成的KRAS G12C蛋白可处在对药物不
敏感的状态与表皮生长因子受体和aurora激酶信号有关。
与KRAS-G12C抑制剂单药治疗相比，AURKA和KRAS(G12C)联合抑制产生了协同的抗增殖作用，导致了更强的抗肿瘤效应（图片来源：Nature）
不过，可喜的是，Lito博士等还发现，癌细胞对KRAS-G12C抑制剂的这种适应性响应可通过添加第二种药物——AURKA抑制剂Alisertib来阻断。Alisertib可帮助保持新产生的KRAS G12C蛋白处于可被KRAS-G12C抑制剂作用的状态。
与KRAS-G12C抑制剂单药治疗相比，AURKA和KRAS(G12C)联合抑制产生了协同的抗增殖作用，导致了更强的抗肿瘤效应。“我们的研究不仅帮助更好地理解为何癌细胞会适应KRAS-G12C抑制剂并产生耐药，还揭示了一种能够改善患者治疗结果的联合疗法。“Lito博士总结道。
据悉，“KRAS-G12C抑制剂+AURKA抑制剂”这种联合疗法的临床试验计划于今年年初开始。究竟这一策略能否提升KRAS-G12C抑制剂的疗效，一起期待。
小结
药物：KRAS抑制剂
杂志：Nature
亮点：
1）来自Memorial Sloan Kettering癌症中心的Piro Lito博士团队在一篇最新论文中揭示了为何KRAS-G12C抑制剂只能发挥有限的疗效，仅使患者肿瘤部分缩小。
2）研究团队还发现了一种克服这种治疗局限性的联合疗法：KRAS-G12C抑制剂+AURKA抑制剂；相关临床试验预计今年年初开始。
[1] Jenny Y. Xue et al. Rapid non-uniform adaptation to conformation-specific KRAS(G12C) inhibition. Nature（2020）.
[2] Piro Lito et al. Allele-specific inhibitors inactivate mutant KRAS G12C by a trapping mechanism. Science(2016).
1# Why KRAS Inhibitors for Lung Cancer Stop Working (and What Can Be Done about It)（来源：Memorial Sloan Kettering 癌症中心）
2# 加码KRAS赛道!默沙东与Taiho、Astex 达成25亿美元合作（来源：以医药魔方）
3# Nature：KRAS药物进入“爆发期”，5款产品开展人体试验
4# Nature里程碑：KRAS抑制剂+PD-1，治愈肿瘤有希望
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 |口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂
新机制
PD-1抗体与肠道菌群 | 细菌与癌症 | CCR5与中风康复 | 糖促进肿瘤 | 黄金钾 | PD-1加速肿瘤生长 | 癌细胞神秘偷渡PD-L1 | 乳腺癌耐药性 | 铁死亡 | PARP抑制剂 | 哮喘鼻炎之谜 | 致命心脏病 | TOX | 帕金森病 | 肺癌转移 | 高血压 | 减肥药 | 超级细菌毒力开关 | 辅助T细胞
流行病学
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