新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）疫情自2019年12月開始以來，其起源和演變一直備受關注。有關新冠病毒是否來自華南海鮮市場，經由這裡非法交易的野生動物再傳播到人，以及該市場是否是疫情起源地等問題，一直存在爭議。
此前，數個科研團隊發現新冠病毒與蝙蝠攜帶的SARS相關冠狀病毒相似，在基因組層面相似度高達96.2%，而其他研究表明SARS-CoV-2與穿山甲攜帶的冠狀病毒，在進入人體細胞最為關鍵的病毒刺突蛋白受體結合域上幾乎相同。
不過，新冠病毒的起源以及中間宿主等問題還遠沒有定論，SARS中間宿主追溯的艱難過程也提示搞清楚這一問題，我們可能還需要更長的時間。
然而與這些撲朔迷離的科學問題相比，可能更為重要的是一個問題是：SARS-CoV-2在人際間傳播時，是否已經發生大量突變，以及這些突變對其傳播和致病能力有何影響？
- 新冠病毒存在兩種不同的亞型
3月3日，中國科學院主辦的《國家科學評論》（National Science Review）發表題為《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》（On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2）的論文，通過對迄今最大規模的新冠病毒全基因組分子進化分析，揭示了新冠病毒已經演化出L和S兩個亞型，這兩個亞型在地域分佈以及人群中的比例相距甚遠。且根據新型冠狀病毒的演變方式，作者推測這兩種亞型的傳播能力、致病嚴重程度或許存在較大區別。
如果這一結論得到證實，將有可能指導我們更好地對新冠肺炎進行差異化的治療和防控。
北京大學生命科學學院生物信息中心陸劍研究員與中國科學院上海巴斯德研究所崔傑研究員是這篇論文的共同通訊作者。
研究人員分析的103個新冠病毒基因組數據全部來源於公共數據庫。分析表明，這些病毒株一共存在149個突變位點，且多數突變在近期發生。
進一步的數據分析表明，103個病毒株中的101個屬於兩個亞型之一。具體而言，兩個亞型的區別在於病毒RNA基因組的第28144位點，L型是T鹼基（對應亮氨酸，Leu），S型是C鹼基（對應絲氨酸，Ser）。通過與其他冠狀病毒比較，作者發現S型新冠病毒與蝙蝠來源的冠狀病毒在進化樹上更接近，從而得出S型相對更古老的結論。
那麼，一個很自然的推論是：相對古老的S型新冠病毒應該產生更多的病毒株，因其有更多的時間在人群中傳播。然而，基因組數據表明L型佔70%，S型佔30%，且每個L型病毒株比S型攜帶了相對較多的新生突變。
為什麼相對年輕的L型新冠病毒卻產生了更多的病毒株？作者推測，L型病毒傳播能力更強，或者在人體內複製更快，因此可能意味著其毒力也更大。作者進而比較了1月7日前後S型和L型所佔比例的變化，他們發現L型在病毒株中的比例下降，而S型比例上升。對於這一有些反常的變化，作者也給出了自己的假設——因為中國採取了強有力的防疫措施，L型病毒的患者可能更容易表現出症狀，因而更容易受到人工干預，從而使L型新冠病毒受到的負選擇壓力更大，感染的人數由此變少。
此外，從絕大多數患者提取的病毒株的第8782位和28144位點均只顯示C鹼基或T鹼基，也就是說，只感染了L型或S型中的一個病毒亞型。然而，從曾經在確診前、近期有過武漢旅行史的一位美國患者分離的病毒株，這兩個位點卻均呈現了C和T的混合現象，也就是說，很有可能這位患者同時感染了L型和S型新冠病毒（但目前還無法排除新突變型的可能性）。
- 新病毒與蝙蝠來源的病毒很近？新研究認為區別比之前理解的大很多
研究者還通過基因組水平的分子進化分析，證實了之前的結論，即新冠病毒與從蝙蝠上分離的冠狀病毒株RaTG13最相近，並且與幾種不同地區來源的穿山甲冠狀病毒株和SARS病毒相距較遠。
然而，儘管先前研究認為蝙蝠RaTG13和新冠病毒在全基因組核酸序列上只有4%的區別，但作者認為，更有意義的比較方式是比較基因組上中性位點（通常是密碼子第三位的鹼基位點，這些位點不受自然選擇壓力影響）的差異，因為蛋白編碼區的絕大部分位點的改變會引起氨基酸改變，與中性位點相比，改變氨基酸的突變通常受強烈的負選擇，因此把基因組水平的不同序列混為一談的分析會人為地使不同基因組的差異變小。
由此，研究者通過對中性位點的比對，得出結論認為新冠病毒與RaTG13的區別要比我們原來認識的大很多，遺傳距離相當於人與黑猩猩區別的14倍。
與其他冠狀病毒比較，特別是對刺突基因（編碼冠狀病毒與哺乳動物細胞Ace2受體結合的蛋白）的比較，提示這段序列變化較大，推測刺突基因具有較高的突變率。儘管不能排除新冠病毒的刺突基因是由穿山甲攜帶的冠狀病毒重組而來的可能性，但作者分析認為，更可能的原因是趨同進化，這是冠狀病毒相對較高的突變率和強烈的自然選擇共同作用的結果。
簡而言之，這項研究首次揭示了新冠病毒存在兩種亞型，並且推測它們的致病性和傳播能力有較大差別。作者在文中強調，103個病毒株基因組數據量較少，後續工作需要擴大樣本量，以驗證這些結論或推測。
尤其值得注意的是，論文的一個重要推論，即病毒不同亞型與其致病性的關係，本可通過把基因組數據和病例結合起來分析，從而加強證據等級。但由於種種原因，研究者無法得到患者資料，也無法得到更多基因組數據。
我們期待重要數據更多、更快、有序地共享。
參考文獻
Tang, Wu, Li, et al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. Natl Science Rev 2020; doi: 10.1093/nsr/nwaa036
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